Perpustakaan Digital ITB

Kanker merupakan merupakan salah satu penyakit yang paling mengancam kehidupan manusia. Salah satu metode penanganan kanker adalah penggunaan agen kemoterapi dengan target tertentu. Setidaknya terdapat tiga target agen anti kanker yang telah terbukti secara in vivo terlibat dalam pertumbuhan sel kanker yaitu DNA dupleks, DNA G-kuadrupleks, dan Hsp90. Puluhan obat anti kanker yang menargetkan DNA dupleks, DNA G-kuadrupleks, dan Hsp90 telah dikembangkan, tetapi kebutuhan akan agen kemoterapi baru dengan efektivitas dan selektivitas yang lebih baik pada target tertentu tetap besar karena sifat nonselektif obat antikanker yang telah ada, heterogenesitas sifat kanker, dan resistensi strain kanker terhadap obat tertentu. Pada penelitian ini, hibrid porfirin-antrakuion dengan gugus samping piridin, imidazol, atau pirazol akan dipelajari interaksinya dengan DNA dupleks, DNA G- kuadrupleks, dan Hsp90, untuk menentukan potensi dan selektivitas senyawa hibrid tersebut pada target tertentu. Penelitian ini menggunakan pendekatan simulasi doking/penambatan molekul untuk menentukan modus pengikatan hibrid kationik porfirin-antrakuinon pada setiap target, dan pendekatan dinamika molekul untuk mengetahui stabilitas kompleks ligan/target yang terbentuk. Digunakan empat jenis DNA dupleks yang mewakili modus pengikatan interkalasi dan pengikatan melalui lekuk DNA, dan tiga jenis DNA G-kuadrupleks yang terdiri dari G- kuadrupleks paralel, G-kuadrupleks campuran, dan G-kuadrupleks antiparalel. Terdapat sembilan senyawa hibrid porfirin yang masing-masing didoking pada DNA dupleks, DNA G- kuadrupleks, dan Hsp90 menggunakan Autodock 4.2, dan setiap kompleks ligan-DNA dupleks, ligan-DNA G-kuadrupleks, dan ligan-Hsp90, dianalisis selama simulasi dinamika molekul (6 ns) menggunakan Amber12. Perhitungan energi bebas ikatan ligan pada masing- masing kompleks dilakukan dengan menggunakan metode MM-PBSA. Senyawa hibrid porfirin berinteraksi dengan DNA dupleks melalui interkalasi, atau berinteraksi pada lekuk mayor dan lekuk minor DNA dupleks. Pengikatan melalui lekuk mayor tidak menguntungkan secara energetika. Simulasi dinamika molekul pada kompleks yang terbentuk melalui interaksi pada lekuk minor dan interkalasi mengindikasikan stabilitas kompleks yang terbentuk. Analisis energi bebas menyatakan bahwa kontribusi energi elektrostatik pengikatan melalui lekuk minor jauh lebih negatif dari energi yang sama pada pengikatan melalui interkalasi. Sumbangan energi van der Waals tidak berbeda signifikan antara kedua modus pengikatan tersebut, kecuali pada mono-H2PzP-AQ/1Z3F, yang nampaknya merupakan konsekuensi dari konformasi mono-H2PzP-AQ pada 1Z3F. Pengikatan pada lekuk minor DNA yang kaya GC dan kaya AT tidak berbeda signifikan, sedangkan interkalasi ligan menyukai DNA dengan sekuens AT. Pengikatan ligan yang didesain (bis-H2PyP-AQ) memiliki energi ikatan yang lebih negatif dari energi ikatan ligan alami (distamycin pada 2DND dan nogalamycin pada 182D). Hibrid porfirin memiliki preferensi pengikatan pada struktur paralel dan campuran paralel/antiparalel dibandingkan dengan struktur antiparalel. Preferensi tersebut disebabkan interaksi penumpukan porfirin pada G-tetrad dan pengikatan loop oleh gugus antrakuinon, dengan kedua interaksi tersebut tidak terjadi pada struktur antiparalel akibat adanya loop diagonal dan loop lateral yang meruah pada G-kuartet. Pengikatan pada struktur antiparalel terjadi melalui loop dan lekuk lebar dengan afinitas yang lebih rendah. Seluruh modus pengikatan tersebut terkonfirmasi melalui simulasi dinamika molekul sepanjang 6 ns dan energi bebas ikatan yang negatif. Analisis energi bebas menunjukkan bahwa sumbangan yang menguntungkan interaksi berasal dari interaksi elektrostatik, yang berasal dari interaksi gugus piridin, pirazol atau imidazol dengan tulang punggung fosfat yang bermuatan negatif. Interaksi yang menguntungkan juga berasal dari interaksi van der Waals yang berasal dari interaksi penumpukan (stacking). Interaksi ligan pada kantung aktif Hsp90 terjadi melalui pembentukan ikatan hidrogen dengan residu Phe138 yang teramati pada setiap hibrid porfirin kecuali bis-H2ImP-AQ, dan antara inti porfirin dengan residu Asp54 pada setiap ligan kecuali bis-H2ImP-AQ dan tris- H2ImP-AQ. Interaksi pi-kationik antara inti porfirin dengan residu Lys58, dan antara cincin benzena dengan residu Lys112 teramati pada setiap hibrid porfirin, dengan ikatan ini tidak ditemukan pada interaksi ligan alami. Simulasi dinamika molekul setiap kompleks ligan Hsp90 mengindikasi kestabilan setiap kompleks, sedangkan analisis fluktuasi residu pada setiap kompleks menunjukkan distribusi RMSF yang serupa. Analisis energi ikatan menunjukkan bahwa kontribusi energi yang menguntungkan berasal dari energi elektrostatik, energi van der Waals, dan energi desolvasi nonpolar. Energi ikatan pada masing-masing kompleks lebih negatif dari energi ikatan GD, yang mengindikasikan potensi senyawa hibrid porfirin yang didesain untuk dikembangkan sebagai inhibitor baru Hsp90.