Perpustakaan Digital ITB

Senyawa 5,10,15,20-tetrakis(4-aminofenil) porfirin (TAPP) merupakan senyawa turunan porfirin dengan potensi sebagai ligan radiofarmaka. TAPP yang dilabel dengan radionuklida Iodin-131 dapat digunakan sebagai agen antikanker dengan target onkoprotein BCR-ABL1 dan BRD4. BCR-ABL1 terlibat dalam patologi dari leukemia mieloid kronis (CML). Kegagalan terapi pada pasien CML salah satunya disebabkan oleh resistensi BCR-ABL1 terhadap inhibitor tirosin kinase (TKI) akibat mutasi residu treonin menjadi isoleusin pada residu urutan 315 (T315I) pada BCR-ABL1. BRD4 merupakan protein pada famili bromodomain yang terlibat dalam mekanisme epigenetik melalui modifikasi kromatin, menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Studi in silico dilakukan melalui simulasi docking dan dinamika molekul untuk memprediksi interaksi dan afinitas dari TAPP teriodinasi terhadap protein BCR- ABL1 wild type dan termutasi T315I serta protein BRD4. Struktur 3 dimensi protein yang digunakan adalah BCR-ABL1 wild type (kode PDB: 1IEP), mutasi T315I (kode PDB: 3IK3), dan BRD4 (kode PDB: 4UIZ). Docking dilakukan dengan perangkat lunak AutoDock 4.2.6 dan MGLTools 1.5.6. Simulasi dinamika molekul dilakukan selama 200 ns untuk BCR-ABL1 dan 300 ns untuk BRD4 menggunakan perangkat lunak Amber22. Hasil simulasi dinamika molekul TAPP, TAPP-1, TAPP-4, dan TAPP-5 membentuk interaksi dengan beberapa residu penting pada BCR-ABL1 wild type seperti Thr315 dan Asp381 serta membentuk interaksi baru dengan Glu316. Pada BCR-ABL1 termutasi T315I, TAPP-1 dan TAPP-4 membentuk ikatan hidrogen dengan residu Glu316 dan Asp381. Ligan uji tidak dapat berinteraksi dengan residu Met318 pada daerah residu gatekeeper pada BCR-ABL1. TAPP, TAPP-2, dan TAPP-4 membentuk ikatan hidrogen dengan Asn140 pada BRD4. Perhitungan MMPBSA antara ligan alami dari protein dan TAPP-4 terhadap masing-masing protein memberikan nilai energi bebas ikatan (?G) sebesar ?45,91 dan ?50,76 kkal/mol untuk BCR-ABL1 wild type, ?46,34 dan ?50,27 kkal/mol untuk BCR-ABL1 termutasi T315I, serta ?27,26 dan ?35,49 kkal/mol untuk BRD4. TAPP yang terlabel dengan tiga iodin pada gugus aminofenil (TAPP-4) memberikan interaksi dengan berbagai residu penting pada BCR-ABL1 dan BRD4 serta memiliki nilai energi bebas ikatan yang lebih negatif dari TKI yang tersedia. TAPP-4 yang membawa radioisotop Iodin-131 memiliki potensi sebagai ligan radiofarmaka untuk terapi CML, memanfaatkan afinitas TAPP terhadap BCR-ABL1 dan BRD4 dan kemampuan radioiodine untuk mengemisi partikel beta yang dapat menginduksi kematian sel CML.