Perpustakaan Digital ITB

Kanker merupakan penyakit yang mempunyai pengertian sebagai proliferasi yang tidak terkendali dari sel-sel yang diubah yang dipengaruh oleh seleksi alam dan evolusi. Perubahan sel normal menjadi sel kanker melibatkan mutasi serta ekspresi yang berlebihan dan pengurangan ekspresi dari protein tertentu seiring dengan perkembangan kanker. Salah satu kelas protein yang diekspresi secara berlebihan adalah cyclin-dependent kinase (CDK). CDK merupakan kelas dari kinase serin-treonin yang tergantung dengan subunit pengatur, siklin, untuk berfungsi. CDK7 merupakan CDK yang biasanya memiliki fungsi dalam transkripsi dan memiliki fungsi sebagai CDK-activating kinase, yang dapat memfosforilasikan CDK-CDK lain termasuk CDK yang terlibat dalam siklus sel. Dalam beberapa tahun terakhir, penghambat CDK7 dikembangkan sebagai pengobatan untuk kanker. Walaupun perkembangan terbaru dalam selektivitas penghambat CDK7 seperti CT7001 dan SY-5609, penghambat, penghambat CDK7 memiliki efek samping hematotoksik dan toksik terhadap sistem pencernaan,. Solusi untuk masalah ini adalah mendesain radiofarmaka yang berdasarkan dari struktur penghambat CDK7. Radiofarmaka merupakan senyawa obat yang memiliki radioisotop dalam strukturnya untuk mengobati penyakit seperti kanker atau hipertiroidisme atau digunakan sebagai alat diagnostik. Radiofarmaka diberi dengan dosis yang rendah supaya meminimalkan efek toksisitas dan radioaktivitas dari obat tersebut. Struktur protein CDK7 yang lengkap ditumpangtindihkan dengan struktur referensi CDK7 yang sudah dikristalkan dengan ligannya. Ini dilakukan agar mendapatkan struktur lengkap untuk simulasi dinamika molekul. Simulasi penambatan molekul dilakukan untuk mendapatkan senyawa uji yang terbaik. Setelah simulasi penambatan molekul, simulasi dinamka molekul dilakukan pada tiga senyawa yang terbaik dan MMPBSA dilakukan untuk mendapatkan energi bebas ikatan dari kompleks tersebut. Simulasi penambatan molekul dengan CDK7 menunjukan bahwa 2’,46’-diiodo-CT7001, 5-iodo-SY- 5609 memiliki energi bebas ikatan yang terendah dari dua belas senyawa uji dengan nilai ?10,76 kcal/mol dan ?10,45 kcal/mol. Simulasi penambatan molekul pada CDK2 juga menunjukan bahwa 2’,4’-diiodo-CT7001 dan 5-iodo-SY-5609 memiliki energi bebas ikatan yang terendah dengan nilai ?11,72 kcal/mol and ?11,05 kcal/mol. Hasil dari simulasi dinamika molekul pada CDK7 menunjukkan bahwa 2’,4’-diiodo-CT7001 berada dalam binding pocket CDK7 selama simulasi sedangkan kaebanyakan moietas 5-iodo-SY-5609 berada di luar binding pocket CDK7 dan CDK7 memiliki deviasi yang lebih rendah jika berada dalam kompleks dengan senyawa uji tersebut. Simulasi dinamika molekul pada CDK2 menunjukan bahwa semua ligan uji berada di binding pocket CDK2. Dari hasil MMPBSA, 2’,4’-diiodo- CT7001 dapat mengikat dengan lebih spontan pada CDK7 daripada CDK2 dan 5-iodo-SY- 5609 dapat mengikat dengan lebih spontan pada CDK2. Dengan demikian, 4’,6’-diiodo- CT7001 mempunyai potensi sebagai ligan radiofarmaka untuk CDK7.