digilib@itb.ac.id +62 812 2508 8800

ABSTRAK Indra
PUBLIC yana mulyana

Ramipril (RA) merupakan obat antihipertensi dan gagal jantung yang bekerja dengan menghambat angiotensin converting enzyme (ACE). Kelarutan ramipril dalam air sangat buruk yaitu hanya 3,5 µg/mL dan hal ini menyebabkan hanya sedikit obat terlarut dalam saluran cerna sehingga ketersediaan hayati menjadi sangat rendah yaitu 28-35%. Penelitian yang sudah dilakukan untuk mengatasi hal tersebut adalah dengan pembuatan Liquid Self-Nanoemulsifiyng Drug Delivery System (L-SNEDDS) dan Solid Self-Emulsifying Drug Delivery System (SSNEDDS), namun teknologi ini memiliki kekurangan yaitu ketengikan, risiko kebocoran kapsul, inkompatibilitas cangkang kapsul dan kemungkinan proses presipitasi obat selama proses produksi dan penyimpanan. Maka dari itu, upaya pengembangan bahan baku obat melalui rekayasa kristal bahan baku ramipril menjadi fokus penelitian yang menarik. Kokristalisasi sferis, sebuah teknik rekayasa kristal dan partikel yang mampu memodifikasi ukuran dan bentuk partikel guna meningkatkan sifat mikromeritik dan fisikokimia serbuk bahan aktif farmasi. Dengan mengidentifikasi dan memahami faktor-faktor kunci yang berpengaruh terhadap pembentukan aglomerat kokristal sferis serta mekanisme yang mendasarinya, dapat diperoleh aglomerat kokristal sferis dengan ukuran, bentuk dan densitas yang optimal. Hal ini berkontribusi pada peningkatan aliran, tabletabilitas, dan kelarutan bahan aktif farmasi. Tujuan dari penelitian ini meliputi: (i) Mengevaluasi keberhasilan teknik molecular complementarity dan hydrogen bonding propensity dalam proses penapisan koformer, (ii) Mengeksplorasi efektivitas principal component analysis dan cluster analysis dalam mengidentifikasi pembentukan kokristal RA, (iii) Menganalisis pengaruh variabel kecepatan pengadukan dan volume pelarut penghubung terhadap proses pembentukan aglomerat RA sferis, dan (iv) mengembangkan teknik kokristalisasi sferis untuk secara bersamaan meningkatkan kemampuan mikromeritik dan disolusi obat. Penelitian diawali dengan penapisan koformer menggunakan perangkat lunak Cambridge Structural Database (CSD) berdasarkan metode molecular complementarity (MC) dan analisis hydrogen bonding propensity (HBP). Aglomerat sferis dibuat dengan mensuspensikan presipitat hasil interaksi ramipril ii dan koformer terpilih pada campuran tiga jenis pelarut, pelarut baik (good solvent), anti-pelarut (bad solvent) dan cairan pengikat (bridging liquid). Karakterisasi padatan aglomerat sferis meliputi Differential Scanning Calorimetry (DSC), mikroskop polarisasi, Scanning Electron Microscope (SEM), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), Powder X-Ray Diffraction (PXRD) dan pengujian kelarutan dan disolusi intrinsik. Aglomerat sferis dievaluasi secara mikromeritik dan sifat mekaniknya melalui pengujian tensile strength untuk dibandingkan dengan ramipril baku. Pengujian sifat mikromeritik meliputi distribusi ukuran partikel, kerapatan ruah, kerapatan mampat, Indeks Carr dan perbandingan Haussner. Pengujian tensile strength dilakukan dengan mengempa sampel menjadi tablet pada berbagai variasi tekanan tertentu. Hasil analisis MC dan HBP menunjukkan bahwa koformer asam antranilat (AA), bipiridin (BIP), asam hipurat (HIPA), asam fumarat (FUM), vanilin (VA), dan asam benzoat (BENZ) memiliki delta propensity lebih besar atau sama dengan 0, yang mengindikasikan potensi pembentukan kokristal dengan RA. Studi lanjutan menggunakan Principal Componen Analysis (PCA) dan Cluster Analysis (CA) terhadap spektrum FTIR RA dan produk kokristalisasinya mengungkapkan bahwa RA-BENZ, RA-FUM, dan RA-HPA tidak menghasilkan kokristal sedangkan RAAA, RA-VA, dan RA-BIP mengindikasikan terjadinya pembentukan kokristal. Penemuan ini didukung oleh pola difraksi sinar X serbuk, termogram DSC-TGA, analisis zona kontak dengan metode Kofler, yang semua menegaskan bahwa RA membentuk kokristal dengan koformer AA, VA dan BIP. Kokristal yang terbentuk menunjukkan peningkatan kelarutan dibandingkan RA baku. Evaluasi sifat mikromeritik pada kokristal sferis RA-VA dan RA-AA menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam sifat aliran, ditandai dengan nilai sudut istirahat yang lebih rendah dan konsisten dengan morfologi partikel yang diamati melalui SEM. Evaluasi lebih lanjut menunjukkan bahwa kokristal RA-AA memiliki profil tabletabilitas yang lebih superior dibandingkan dengan RA baku dan kokristal RAVA. Hal ini terlihat dari nilai kekuatan tegangan tablet kokristal RA-AA yang memadai (> 2 MPa) pada tekanan kompresi yang lebih rendah. Kokristal RA-AA juga menunjukkan ketahanan terhadap laminasi, bahkan pada tekanan kompresi yang lebih tinggi. Analisis sudut kontak mengindikasikan bahwa kokristal RA-AA memiliki penurunan sudut yang paling signifikan, merefleksikan peningkatan keterbasahan dan sifat hidrofilik yang lebih tinggi dibandingkan RA baku dan kokristal RA-VA. Lebih lanjut lagi RA-AA memiliki kelarutan dan laju disolusi lebih tinggi diantara ketiganya. Temuan ini selaras dengan observasi penurunan sudut kontak, yang menunjukkan interaksi hidrofilik yang lebih baik dan keterbasahan yang meningkat.