Ramipril (RA) merupakan obat antihipertensi dan gagal jantung yang bekerja
dengan menghambat angiotensin converting enzyme (ACE). Kelarutan ramipril
dalam air sangat buruk yaitu hanya 3,5 µg/mL dan hal ini menyebabkan hanya
sedikit obat terlarut dalam saluran cerna sehingga ketersediaan hayati menjadi
sangat rendah yaitu 28-35%. Penelitian yang sudah dilakukan untuk mengatasi hal
tersebut adalah dengan pembuatan Liquid Self-Nanoemulsifiyng Drug Delivery
System (L-SNEDDS) dan Solid Self-Emulsifying Drug Delivery System (SSNEDDS), namun teknologi ini memiliki kekurangan yaitu ketengikan, risiko
kebocoran kapsul, inkompatibilitas cangkang kapsul dan kemungkinan proses
presipitasi obat selama proses produksi dan penyimpanan. Maka dari itu, upaya
pengembangan bahan baku obat melalui rekayasa kristal bahan baku ramipril
menjadi fokus penelitian yang menarik.
Kokristalisasi sferis, sebuah teknik rekayasa kristal dan partikel yang mampu
memodifikasi ukuran dan bentuk partikel guna meningkatkan sifat mikromeritik
dan fisikokimia serbuk bahan aktif farmasi. Dengan mengidentifikasi dan
memahami faktor-faktor kunci yang berpengaruh terhadap pembentukan aglomerat
kokristal sferis serta mekanisme yang mendasarinya, dapat diperoleh aglomerat
kokristal sferis dengan ukuran, bentuk dan densitas yang optimal. Hal ini
berkontribusi pada peningkatan aliran, tabletabilitas, dan kelarutan bahan aktif
farmasi. Tujuan dari penelitian ini meliputi: (i) Mengevaluasi keberhasilan teknik
molecular complementarity dan hydrogen bonding propensity dalam proses
penapisan koformer, (ii) Mengeksplorasi efektivitas principal component analysis
dan cluster analysis dalam mengidentifikasi pembentukan kokristal RA, (iii)
Menganalisis pengaruh variabel kecepatan pengadukan dan volume pelarut
penghubung terhadap proses pembentukan aglomerat RA sferis, dan (iv)
mengembangkan teknik kokristalisasi sferis untuk secara bersamaan meningkatkan
kemampuan mikromeritik dan disolusi obat.
Penelitian diawali dengan penapisan koformer menggunakan perangkat lunak
Cambridge Structural Database (CSD) berdasarkan metode molecular
complementarity (MC) dan analisis hydrogen bonding propensity (HBP).
Aglomerat sferis dibuat dengan mensuspensikan presipitat hasil interaksi ramipril
ii
dan koformer terpilih pada campuran tiga jenis pelarut, pelarut baik (good solvent),
anti-pelarut (bad solvent) dan cairan pengikat (bridging liquid). Karakterisasi
padatan aglomerat sferis meliputi Differential Scanning Calorimetry (DSC),
mikroskop polarisasi, Scanning Electron Microscope (SEM), Fourier Transform
Infrared Spectroscopy (FTIR), Powder X-Ray Diffraction (PXRD) dan pengujian
kelarutan dan disolusi intrinsik. Aglomerat sferis dievaluasi secara mikromeritik
dan sifat mekaniknya melalui pengujian tensile strength untuk dibandingkan
dengan ramipril baku. Pengujian sifat mikromeritik meliputi distribusi ukuran
partikel, kerapatan ruah, kerapatan mampat, Indeks Carr dan perbandingan
Haussner. Pengujian tensile strength dilakukan dengan mengempa sampel menjadi
tablet pada berbagai variasi tekanan tertentu.
Hasil analisis MC dan HBP menunjukkan bahwa koformer asam antranilat (AA),
bipiridin (BIP), asam hipurat (HIPA), asam fumarat (FUM), vanilin (VA), dan asam
benzoat (BENZ) memiliki delta propensity lebih besar atau sama dengan 0, yang
mengindikasikan potensi pembentukan kokristal dengan RA. Studi lanjutan
menggunakan Principal Componen Analysis (PCA) dan Cluster Analysis (CA)
terhadap spektrum FTIR RA dan produk kokristalisasinya mengungkapkan bahwa
RA-BENZ, RA-FUM, dan RA-HPA tidak menghasilkan kokristal sedangkan RAAA, RA-VA, dan RA-BIP mengindikasikan terjadinya pembentukan kokristal.
Penemuan ini didukung oleh pola difraksi sinar X serbuk, termogram DSC-TGA,
analisis zona kontak dengan metode Kofler, yang semua menegaskan bahwa RA
membentuk kokristal dengan koformer AA, VA dan BIP. Kokristal yang terbentuk
menunjukkan peningkatan kelarutan dibandingkan RA baku. Evaluasi sifat
mikromeritik pada kokristal sferis RA-VA dan RA-AA menunjukkan peningkatan
yang signifikan dalam sifat aliran, ditandai dengan nilai sudut istirahat yang lebih
rendah dan konsisten dengan morfologi partikel yang diamati melalui SEM.
Evaluasi lebih lanjut menunjukkan bahwa kokristal RA-AA memiliki profil
tabletabilitas yang lebih superior dibandingkan dengan RA baku dan kokristal RAVA. Hal ini terlihat dari nilai kekuatan tegangan tablet kokristal RA-AA yang
memadai (> 2 MPa) pada tekanan kompresi yang lebih rendah. Kokristal RA-AA
juga menunjukkan ketahanan terhadap laminasi, bahkan pada tekanan kompresi
yang lebih tinggi.
Analisis sudut kontak mengindikasikan bahwa kokristal RA-AA memiliki
penurunan sudut yang paling signifikan, merefleksikan peningkatan keterbasahan
dan sifat hidrofilik yang lebih tinggi dibandingkan RA baku dan kokristal RA-VA.
Lebih lanjut lagi RA-AA memiliki kelarutan dan laju disolusi lebih tinggi diantara
ketiganya. Temuan ini selaras dengan observasi penurunan sudut kontak, yang
menunjukkan interaksi hidrofilik yang lebih baik dan keterbasahan yang
meningkat.