Perpustakaan Digital ITB

Enzim telomerase merupakan ribonukleoprotein yang mengatur ukuran telomer. Pengaturan panjang telomer Oleh telomerase dianggap sebagai penanda biologis yang menentukan proliferasi sel kanker. 90% sel karsinoma hepatoselular (KHS) mengekspresikan telomerase dan dengan penghambatan enzim telomerase pada sel HepG2 dapat menurunkan Alfa fetoprotein (AFP) yang merupakan serum penanda tumor pada KHS. Dengan demikian aktivitas telomerase pada sel kanker berpeluang untuk pengembangan target terapi kanker. Tujuan penslitian ini adalah untuk memilih kombinasi deskriptor yang berkorelasi tinggi terhadap aktivitas antikanker senyawa turunan 8-tersubtitusi-7-methoxy-2H chromen-2-one dalam bentuk persamaan HKSA, mendesain senyawa turunan baru yang memiliki potensi antikanker, prediksi sifat farmakokinetika, prediksi toksisitas dan afinitas terhadap penghambatan enzim telomerase. Kajian HKSA dilakukan dengan metode regresi multilinear menggunakan IBM SPSS Statistics 21 dan perhitungan 16 deskriptor menggunakan perangkat lunak MOE@ 2009.10. Dari 16 deskriptor, terdapat 4 deskriptor yang secara signifikan mempengaruhi aktivitas antikanker senyawa turunan 8-tersubtitusi-7-methoxy-2H-chromen-2-one dengan perhitungan yang menghubungkan aktivitas biologis (log IC50) sebagai variabel tak bebas (Y) dan kombinasi deskriptor sebagai variabel bebas (X). Persamaan HKSA yang diperoleh adalah log IC50 = — 1 ,358 - 2,957 x AMI LUMO + x E vdw + 2,367 x glob + 0,487 (40,100) x log S dengan R = 0,925, 0,855, = 5,44, q2 = 0,99 dan n 17. Senyawa turunan baru didesain berdasark€lt persamaan HKSA dengan senyawa induk 7-methoxy-8-{5-[4-(methylthio)phenyl]-4,5-dihydro-lHpyrazol-3yl}-2H-chromen-2-one. Dari 61 senyawa turunan, terdapat 14 senyawa turunan yang memiliki IC50 prediksi lebih tinggi dari pada senyawa induk. Selanjutnya dilakukan prediksi farmakokinetika meliputi absorpsi dan distribusi menggunakan perangkat lunak preADMET. Hasil prediksi menunjukan bahwa 14 senyawa turunan tersebut diprediksi memiliki absorbsi yané baik kecuali senyawa (33) yang diprediksi memiliki permeabilitas pada sel Caco-2 yang rendah pada usus, dan diprediksi memiliki ikatan kuat pada protein plasma kecuali senyawa (33) dan (50) yang diprediksi terikat lemah pada protein Nasma. Prediksi toksisitas menggunakan perangkat lunak ADMET predictor menunjukkan bahwa 9 senyawa turunan (2), (4), (5), (7), (8), (12), (39), (40), dan (41) diprediksi memiliki sifat toksisitas lebih rendah atau hampir sama dengan toksisitas senyawa induk. Kajian interaksi senyawa dengan reseptor menggunakan perangkat lunak AutoDock 4.2.6 menunjukkan senyawa turunan (2), (4), (40) dan (41) memiliki afinitas tertinggi berinteraksi dengan reseptor subunit katalitik enzim telomerase (Telomerase Reverse Transcriptase-TERT) yang dipengaruhi oleh ikatan hidrogen pada residu asam amino amino LYS72, MET483, THR487, dan ARG547 dan aktivitasnya diperkuat oleh sifat hidrofobik pada rantai samping yang terikat pada cincin pirazol. Maka dapat disimpulkan bahwa senyawa (2), (4), (40) dan (41) merupakan kandidat yang potensial untuk dikembangkan sebagai antikanker dengan mekanisme penghambatan enzim telomerase.