Perpustakaan Digital ITB

Generasi ketiga EGFR-TKI (Epidermal Growth Factor Receptor-Tirosin Kinese Inhibitor) mengalami 2 mutasi resisten yaitu C797S dan L718Q. EGFR-C797S telah diatasi dengan inhibitor alosterik yaitu EAI001. Namun, aktivitasnya pada mutasi EGFR-L718Q masih belum diketahui. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan aktivitas inhibitor allosterik terhadap mutasi resistansi L858R / T790M / L718Q, dan untuk menyaring senyawa yang memiliki aktivitas yang lebih baik terhadap mutasi resistensi EGFR. Tiga jenis protein mutan dibangun menggunakan server SWISS-MODEL expasy, yaitu Mutan_A (L858R / T790M / L718Q) sebagai target, Mutan_B (L858R / T790M) dan Mutan_C (T790M / L718Q) sebagai kontrol. Protein EGFR dengan PDB ID 5D41 digunakan sebagai template untuk membangun struktur protein mutan. Protein model kemudian dievaluasi, disempurnakan, dan diminimisasi. Ligan EAI001 sebagai ligan alami di docking pada protein template dan protein mutan. Database senyawa dari NCI Open Chemical Repository yang terintegrasi dalam webserver Pharmit disaring berdasarkan farmakofor dan penambatan molekul. Simulasi Dinamika Molekul dilakukan menggunakan software GROMACS selama 50 ns (nano second). Kompleks hasil simulasi dinamika molekul dianalisis RMSD, RMSF, dan okupansi ikatan hidrogen yang terbentuk. Tiga protein mutan berhasil dibangun. Ligan alami EAI001 yang di-docking ke dalam protein template menunjukkan energi bebas ikatan ?11,33 kJ / mol, sementara energi pengikatannya ke Mutan_A, Mutan_B, dan Mutan_C, adalah berturut-turut ?5,84, ?8,14, ?4,99 kJ / mol. Skrining virtual menggunakan model_4 dengan fitur Aro-Hyd-Acc & ML-Don-Acc & ML2-Acc & ML3 dan kriteria drug-like, dari 144.104 senyawa menghasilkan 1.628 senyawa hits. Senyawa hits tersebut kemudian disaring dengan protokol docking terpilih ke dalam protein template, dan 14 senyawa menunjukkan aktivitas yang lebih baik dibanding ligan alami. Senyawa-senyawa tersebut di docking ke protein Mutan_A, senyawa NSC3 menunjukkan aktivitas terbaik. Empat kompleks di simulasikan selama 50 ns dan di analisis. Senyawa NSC3 menunjukkan kestabilan yang baik berdasarkan nilai RMSD, RMSF, dan okupansi ikatan hidrogennya dibanding ligan alami, baik pada protein template maupun Mutan_A. Dengan demikian, hasil penelitian menunjukkan bahwa inhibitor allosterik EGFR memiliki aktivitas yang lebih rendah terhadap jenis mutan yang memiliki mutasi resisten L718Q, dan senyawa NSC3 memiliki potensi sebagai kandidat inhibitor terhadap kedua jenis mutasi resistan T790M dan L718Q, dengan mekanisme penghambatan melalui situs allosterik EGFR.