Perpustakaan Digital ITB

Kanker paru, khususnya non-small cell lung cancer (NSCLC), tetap menjadi penyebab utama kematian terkait kanker di seluruh dunia, dengan proporsi besar kasus dipicu oleh mutasi pada epidermal growth factor receptor (EGFR). Meskipun inhibitor tirosin kinase (TKI) generasi pertama, kedua, dan ketiga telah menunjukkan efektivitas klinis, resistensi akibat mutasi seperti T790M dan C797S membatasi efektivitas jangka panjangnya. Oleh karena itu, diperlukan kerangka molekul baru untuk mengatasi mekanisme resistensi tersebut. Derivat xantin, yang dikenal memiliki berbagai aktivitas farmakologis, telah menunjukkan potensi sebagai inhibitor EGFR, namun aplikasinya masih belum banyak dieksplorasi. Studi ini menyelidiki interaksi derivat xantin yang disubstitusi dengan gugus tiokarbonil terhadap EGFR tipe liar menggunakan simulasi molekular docking. Ligand dimodelkan menggunakan perangkat lunak Avogadro 1.2, dioptimasi menggunakan ORCA 6.0, dan kemudian didocking ke situs pengikatan ATP dari EGFR (PDB ID: 1M17) menggunakan AutoDock 4.2.6. Analisis dan visualisasi interaksi dilakukan menggunakan BIOVIA Discovery Studio 2024. Hasil menunjukkan bahwa senyawa xantin yang disubstitusi dengan gugus sulfur menunjukkan energi ikatan dan interaksi yang menguntungkan, dengan 27 dari 40 senyawa mengalami peningkatan afinitas setelah substitusi. Selain itu, cincin xantin dari sebagian besar senyawa ditemukan menempati situs alosterik. Sebanyak 74 senyawa membentuk interaksi ?-anion dengan residu Asp831, dan 20 di antaranya membentuk ikatan hidrogen dengan residu tersebut. Hanya 5 senyawa yang ditemukan menempati situs pengikatan ATP, dan semuanya membentuk ikatan hidrogen dengan residu kunci di situs tersebut, yaitu Met769. Sebagian besar senyawa menunjukkan interaksi hidrogen kuat dengan residu kunci Met769 dan Asp831, yang diidentifikasi sebagai interaksi penting pada inhibitor EGFR yang bekerja di situs ATP maupun alosterik dalam penggunaan klinis. Derivat xantin tiokarbonil menunjukkan reposisi dan perubahan konformasi yang mempengaruhi interaksi hidrofobik maupun polar secara berbeda, namun tetap mempertahankan interaksi ikatan hidrogen kunci, sehingga menghasilkan peningkatan afinitas prediktif dibandingkan dengan derivat xantin karbonil. Temuan ini menunjukkan bahwa introduksi atom sulfur ke dalam kerangka xantin berpotensi memodulasi afinitas dan posisi ikatan dengan memengaruhi profil interaksi dalam situs pengikatan EGFR. Hal ini memberikan dasar yang kuat untuk eksplorasi lanjutan derivat xantin yang mengandung sulfur sebagai kandidat potensial untuk pengembangan inhibitor EGFR generasi berikutnya.