Senyawa radikal bebas dapat dihambat dengan suatu senyawa antioksidan. Salah satu sumber antioksidan alami yaitu sirsak (Annona muricata L.). Proses ekstraksi berkontribusi terhadap kandungan senyawa antioksidan yang terdapat dalam ekstrak. Penelitian ini bertujuan melakukan optimasi proses ekstraksi daun sirsak secara maserasi dan pengepresan yang menghasilkan ekstrak dengan aktivitas antioksidan DPPH, CUPRAC, dan FRAP serta kadar fenol total dan flavonoid total yang optimum; korelasi antara total fenol dan total flavonoid terhahap aitivitas antioksidan, aktivitas antioksidan antara ketiga metode; dan identifikasi dan penentuan kadar senyawa flavonoid dalam ekstrak hasil optimasi. Ekstraksi dilakukan secara maserasi dan pengepresan. Response surface methodology dengan jenis model Box-Behnken digunakan untuk mengoptimasi tiga variabel ekstraksi yakni waktu ektraksi (10-40 menit), rasio simplisia-pelarut (1 : 3 – 1 : 10), dan konsentrasi pelarut (etanol 70%-etanol 96%). Penentuan aktivitas antioksidan dengan metode DPPH, CUPRAC, dan FRAP serta fenol total dan flavonoid total dilakukan dengan spektrofotometri UV-sinar tampak. Analisis korelasi menggunakan metode Pearson. Identifikasi dan penentuan kadar senyawa flavonoid dalam ekstrak hasil optimasi dengan KCKT. Hasil optimasi menunjukkan bahwa ekstraksi optimum daun sirsak secara maserasi dan pengepresan diperoleh pada waktu ekstraksi 10 menit, rasio simplisia-pelarut 1 : 6,5, dan konsentrasi pelarut 96%, memberikan nilai fenol total, flavonoid total, DPPH, CUPRAC, dan FRAP secara berturut-turut 119,388 ± 14,057 mg GAE/g, 91,212 ± 4,796 mg QE/g, 189,095 ± 15,931 mg AEAC/g, 162,121 ± 11,076 mg AEAC/g, dan 204,679 ± 5,164 mg AEAC/g. Secara umum, golongan fenol dan flavonoid dalam ekstrak etanol daun sirsak berkontribusi terhadap aktivitas antioksidan DPPH, CUPRAC, dan FRAP. Ketiga metode baik DPPH, CUPRAC, maupun FRAP memberikan hasil yang linier pada uji aktivitas antioksidan ekstrak etanol daun sirsak. Ekstrak etanol daun sirsak mengandung senyawa rutin dengan kadar 11,52 ± 1,06 mg/g.