Perpustakaan Digital ITB

Reseptor Mer Tirosin Kinase diekspresikan secara ektopik pada sel line Leukemia Limfoblastik Akut, tetapi Mer tidak diekspresikan pada limfosit T dan B manusia dan tikus pada setiap tahap perkembangan. Penghambatan ekspresi Mer menurunkan sinyal pro-hidup, dan secara dramatis meningkatkan sensitivitas sel- sel leukemia terhadap agen sitotoksik, sehingga secara signifikan menekan perkembangan leukemia. Pirazolo-[3,4-d]-pirimidin adalah obat generasi baru yang bertindak sebagai inhibitor dari Mer tirosin kinase. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui prediktor yang mempengaruhi aktivitas inhibitor reseptor Mer kinase tirosin dan menentukan persamaan HKSA terbaik yang menunjukkan hubungan kuantitatif struktur aktivitas pirazolo-[3,4-d]-pirimidin, menentukan fitur farmakofor yang berperan dalam interaksi dengan reseptor dan merancang senyawa baru turunan pirazolo-[3,4-d]-pirimidin yang diharapkan memiliki aktivitas dan selektifitas yang lebih baik. Evaluasi interaksi antara senyawa turunan yang baru didesain dengan reseptor Mer tirosin kinase juga merupakan tujuan penelitian ini. Pemodelan dan optimasi geometri struktur molekul dibuat dengan HyperChem 8.0. Optimasi geometri dilakukan dengan metode Ab initio. Deskriptor HKSA dihitung dengan menggunakan MOE 2009. Analisis statistik dihitung dengan analisis regresi multilinear menggunakan program SPSS Statistik 17. Validasi silang Leave One Out digunakan untuk v memperoleh persamaan HKSA dengan kriteria statistik yang signifikan. Model farmakofor dibuat menggunakan 'Pharmacophore Query Editor' dan diterapkan untuk studi interaksi ligan dan protein reseptor. Docking molekuler untuk mempelajari interaksi ligan-reseptor, dilakukan menggunakan MOE. Model HKSA menunjukkan bahwa parameter sterik seperti refraktivitas molekul dan volume van der waals sangat penting untuk aktivitas inhibisi. Selain itu, ASA_H, log S dan energi LUMO juga berkontribusi terhadap inhibisi Mer. Model farmakofor sebagai inhibitor Mer menunjukkan bahwa satu aromatik, satu interaksi ionik dan empat ikatan hidrogen memiliki peran penting dalam aktivitas inhibisi Mer. Senyawa baru didesain dengan memodifikasi substituen agar fit dengan fitur farmakofor dan berdasarkan deskriptor pada model persamaan HKSA terbaik. Sepuluh senyawa baru turunan pirazolo-[3,4-d]-pirimidin yang telah didesain memiliki aktivitas teoritis lebih baik dari pada senyawa induk. Senyawa yang paling aktif memiliki skor docking yang baik, dan memiliki kemampuan untuk berinteraksi dengan reseptor tirosin kinase Mer.