Perpustakaan Digital ITB

Penyakit kanker masih merupakan masalah kesehatan utama di seluruh dunia. Dalam penanganannya, senyawa sitotoksik adalah golongan obat yang paling umum digunakan. Akan tetapi, zat ini bekerja kurang selektif dan sering menimbulkan efek samping dalam penggunaannya. Oleh karena itu, hingga saat ini terus dikembangkan terapi bertarget yang bekerja lebih selektif dengan menarget molekul spesifik yang berperan dalam perkembangan sel kanker seperti EGFR (epidermal growth factor receptor), HER2 (human EGFR-related receptor 2), dan VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor). Ketiganya merupakan target tervalidasi dalam pengobatan kanker. EGFR dan HER2 adalah anggota reseptor tirosin kinase yang berasal dari famili yang sama. Keduanya saling sinergis dalam proses transduksi sinyal untuk mengatur proses proliferasi, diferensiasi, migrasi, dan apoptosis sel. Pada kondisi patologi, overekspresi EGFR yang disertai dengan HER2 sering dikaitkan dengan prognosis yang buruk suatu penyakit kanker dan memicu terjadinya kasus resistensi inhibitor EGFR. Di sisi lain, VEGFR2 berperan dalam menunjang pertumbuhan sel kanker melalui proses angiogenesis. Reseptor ini juga dilaporkan ikut berperan dalam terjadinya kasus resistensi terhadap inhibitor EGFR. Adanya penghambatan secara simultan terhadap EGFR, HER2, dan VEGFR2 dinilai dapat meningkatkan efikasi dan mengatasi masalah resistensi tersebut. Oleh karena itu, penelitian ini dirancang untuk mengidentifikasi senyawa potensial inhibitor multitarget EGFR, HER2, dan VEGFR2 secara in silico dan in vitro. Penelitian diawali dengan melakukan skrining in silico menggunakan pemodelan farmakofor dan molecular docking tervalidasi terhadap database ZINC. Dari hasil skrining ini diperoleh 1 senyawa hit yaitu ZINC21942954 yang diprediksi memiliki aktivitas penghambatan pada ketiga target tersebut. Dengan menggunakan kerangka senyawa ZINC21942954 dilakukan penelusuran kemiripian struktur terhadap database MCULE untuk memperoleh senyawa-senyawa analog dengan koefisien Tanimoto ?0,7 dan diskrining kembali menggunakan molecular docking. Hasil akhir diperoleh 3 senyawa hit tambahan yaitu ZINC35560729, ZINC35372090, dan ZINC35560766 yang diprediksi aktivitas penghambatannya lebih baik dibandingkan ZINC21942954. Keempat senyawa tersebut dianalisis lebih lanjut stabilitas interaksinya pada ketiga target menggunakan simulasi dinamika molekuler dan dihitung energi bebasnya menggunakan metode MMPBSA. Penelitian dilanjutkan dengan menguji aktivitas penghambatan keempat senyawa hit tersebut secara in vitro pada konsentrasi tunggal 1 µM. Hasil pengujian menunjukkan bahwa ZINC21942954 memiliki aktivitas penghambatan multitarget EGFR dan VEGFR2. Aktivitas penghambatannya terhadap VEGFR2 bersifat moderat sedangkan terhadap EGFR tergolong lemah. Tiga senyawa hit lainnya menunjukkan aktivitas penghambatan multitarget EGFR dan HER2 dengan daya penghambatannya terhadap kedua target secara berurutan ZINC35560729 > ZINC35372090 > ZINC35560766. ZINC35560729 memiliki aktivitas penghambatan EGFR pada tingkat moderat, sedangkan terhadap HER2 aktivitas penghambatannya tergolong kuat. Sementara itu, 2 senyawa lainnya menunjukkan aktivitas penghambatan yang lemah, kecuali terhadap HER2, ZINC35372090 menunjukkan aktivitas penghambatan moderat. Berdasarkan hasil pengujian tersebut, ZINC35560729 dapat direkomendasikan sebagai kandidat dual inhibitor EGFR dan HER2. Senyawa ini memiliki aktivitas penghambatan terhadap EGFR dan HER2 dengan nilai IC50 masing-masing sebesar 5,02 µM dan 0,83 µM. Selain itu, senyawa ini juga bersifat selektif dalam menarget EGFR dan HER2. Dengan demikian, ZINC35560729 dapat dijadikan senyawa penuntun untuk pengembangan lebih lanjut.