Perpustakaan Digital ITB

Sistem plasminogen aktivator (PA) adalah sistem enzim proteolitik ekstraseluler yang berkaitan dengan berbagai proses fisiologis dan patofisiologis. Sejumlah besar bukti mendukung bahwa di antara berbagai komponen sistem PA, urokinase plasminogen aktivator (uPA), reseptornya (uPAR), dan plasminogen aktivator inhibitor 1 dan 2 (PAI-1 dan PAI-2) memainkan peran penting dalam perkembangan dan metastasis tumor. Ekspresi berlebih dari uPA dan uPAR pada permukaan sel tumor menyebabkan terjadinya degradasi extracellular matrix (ECM) berlebihan yang dapat meningkatkan mobilitas sel kanker dan memfasilitasi invasi kanker. Dalam penelitian ini, metode skrining virtual berbasis farmakofor, simulasi penambatan molekuler dan simulasi dinamika molekuler digunakan untuk mengidentifikasi ligan yang dapat menghambat uPA. Tiga model farmakofor terbaik yaitu model M50 memiliki fitur farmakofor Aro - Acc&ML - ML- Don&ML&(Acc|Cat); model M52 memiliki fitur farmakofor Aro - Don- ML- Don&ML&(Acc|Cat); dan model M53 memiliki fitur farmakofor Aro –Don - Acc&ML - Don&ML&(Acc|Cat) dibuat menggunakan ligan alami uPA (UI3) dan mesupron yang kemudian digunakan untuk menskrining database ZINC menggunakan pharmit. Senyawa hit diambil untuk dilakukan analisis simulasi penambatan molekuler menggunakan MOE dan Autodock Vina. Enam senyawa hit terbaik dari model farmakofor M50, tiga hit dari model M52 dan satu hit dari model M53 diambil untuk dilakukan simulasi dinamika molekuler (MD) dan masing-masing kompleks stabil selama simulasi MD 50 ns seperti yang ditunjukkan oleh nilai root mean square deviation (RMSD) dan root mean square fluctuation (RMSF). Penelitian ini mengidentifikasi satu senyawa hit terbaik ((M52) ZINC000104279905) yang memiliki potensi pengikatan yang lebih baik daripada mesupron dan satu senyawa hit ((M53) ZINC000095100179) yang setara dengan mesupron seperti yang ditunjukkan dari prediksi menggunakan metode molecular mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MM-PBSA) sehingga dapat digunakan lebih lanjut dalam pengembangan inhibitor uPA yang baru.