Perpustakaan Digital ITB

Diabetes mellitus (DM) tipe 2 adalah penyakit yang diakibatkan resistansi tubuh terhadap insulin. Penyakit ini mengakibatkan kondisi hiperglikemia (tingginya gula darah) yang dapat berujung kepada kerusakan organ. Terdapat berbagai jenis pengobatan DM tipe 2, salah satunya secara oral. Metode tersebut terdiri dari enam kelas: biguanide, sulfonilurea, glinide, thiazolidinedione, inhibitor dipeptidyl peptidase IV, dan inhibitor alfa-glukosidase. Meskipun telah ditemukan berbagai obat oral, efektivitas masing-masing obat bergantung pada pasien yang menggunakan obat tersebut. Maka, alternatif obat yang sudah dipasarkan masih dibutuhkan. Salah satu kelompok senyawa yang banyak diteliti sifat antidiabetesnya adalah xanthone sebagai kandidat inhibitor alfa-glukosidase dan alfaamilase, dua enzim yang berperan dalam metabolisme karbohidrat kompleks. Penghambatan kedua enzim tersebut mengurangi penguraian karbohidrat menjadi glukosa, sehingga menghambat peningkatan konsentrasi glukosa darah. 515 struktur tiga dimensi dan SMILES senyawa xanthone dikumpulkan dari Pubchem atau dikonstruksi menggunakan Avogadro. Ligan diberikan medan gaya CHARMM dan muatan parsial MMFF94, kemudian ditambatkan terhadap struktur tiga dimensi enzim alfa-glukosidase (Kode PDB: 2QMJ) dan alfa-amilase (Kode PDB: 1XD0) menggunakan PyRx. Struktur SMILES digunakan untuk melakukan estimasi toksisitas (oral rat LD50) dan prediksi sifat fisikokimia (ADME). Senyawa xanthone yang memiliki afinitas lebih tinggi atau sama dengan persentil ke-10 serta memiliki oral rat LD50 lebih dari 500 mg/kg diperiksa interaksinya dengan protein targetnya. Secara total, terdapat tiga puluh satu (31) ligan unik yang memenuhi batasan tersebut. Dari 31 senyawa xanthone, sepuluh merupakan xanthone terglikolasi, dua merupakan xanthonolignoid, sementara sembilan belas merupakan xanthone terprenilasi. Baik ligan uji maupun kontrol menempati daerah situs aktif protein, sehingga seluruh ligan memiliki interaksi pada setidaknya satu asam amino pada situs aktif dan satu asam amino yang sama dengan ligan kontrol. Residu-residu yang ditemukan berinteraksi dengan seluruh ligan adalah Asp542 dan Phe575 pada protein 2QMJ dan His201 dan Glu233 pada protein 1XD0. Tiga xanthone terbaik dipilih berdasarkan banyak interaksi dengan residu pada situs aktif dan residu yang berinteraksi dengan kontrol. Tiga ligan terbaik sebagai inhibitor 2QMJ adalah L140 (3,4,5,8-Tetrahydroxy-1,2-diisoprenylxanthone), L449 (Polygalaxanthone V), dan L451 (Polygalaxanthone VII), sementara tiga ligan terbaik sebagai inhibitor 1XD0 adalah L115 (1-O-primeverosyl-3,8-dihydroxy-5- methoxyxanthone), L316 (Garcimangosone C), dan L393 (Mangostinone). Ketiga ligan protein 2QMJ mampu berinteraksi dengan 100% situs aktif protein tersebut, sementara ketiga ligan protein 1XD0 memiliki interaksi terbanyak dengan residu situs aktif dan situs interaksi dengan ligan kontrol, serta berinteraksi dengan ketiga situs katalitik protein 1XD0. Keenam ligan beserta kontrol dilanjutkan ke tahap simulasi dinamika molekuler selama 2 ns menggunakan GROMACS, dengan medan gaya CHARMM dan model air TIP3P. Sebelum tahap produksi, dilakukan ekuilibrasi sistem terhadap suhu konstan (310 K) dan tekanan konstan (1 atm) dengan ensembel NVT dan NPT serta minimisasi energi dengan algoritma steepest descent. Dari grafik energi potensial, suhu, dan densitas sistem, ditemukan ekuilibrasi dan minimisasi berhasil pada setiap sistem. Ditemukan interaksi liganprotein pada ligan terpilih dan ligan kontrol mengalami fluktuasi dari segi nilai energi, jumlah, dan jenis interaksi yang dihasilkan. Energi interaksi ligan kontrol selalu memiliki nilai tertinggi sementara xanthone terprenilasi selalu memiliki nilai terendah. Namun, xanthone terprenilasi lebih mampu mempertahankan interaksi inisialnya dengan residu protein dibandingkan kontrol dan xanthone terglikosilasi.