Perpustakaan Digital ITB

Senyawa porfirin telah menunjukkan potensi sebagai kandidat senyawa antikanker karena kemampuannya untuk terakumulasi dalam sel kanker dan berinteraksi kuat dengan DNA melalui berbagai jenis mode interaksi. Berbagai penelitian telah membuktikan bahwa senyawa porfirin dapat memicu kematian sel melalui kerusakan pada DNA dan/atau perubahan konformasi DNA. Selain itu, terdapat berbagi tanda bahwa senyawa porfirin memicu kematian sel melalui mekanisme lainnya, termasuk menghambat berbagai enzim krusial yang berperan dalam replikasi sel. Dalam penelitian ini, metode-metode in silico dimanfaatkan untuk mempelajari potensi senyawa turunan porfirin dalam berinteraksi dan menghambat DNA dupleks dan enzim DNA Topoisomerase II alfa. Telah didesain senyawa konjugasi antara porfirin dengan akridin dengan tujuan meningkatkan afinitasnya terhadap DNA dan Topoisomerase II alfa. Akridin dipilih sebagai gugus konjugat karena memiliki kemampuan untuk mengikat DNA secara kuat dan menunjukkan sifat sitotoksik. Sepuluh senyawa porfirin- akridin (PA) telah didesain, dan afinitasnya terhadap DNA dupleks dan mode pengikatannya ditapis melalui simulasi docking molekul. Kemudian, berbagai teknik simulasi dinamika molekul dimanfaatkan untuk meneliti lebih dalam mekanisme molekuler interaksi senyawa PA terhadap DNA dupleks dan Topoisomerase II alfa, kekuatan interaksinya, dan perubahan konformasi DNA yang dipicu oleh interaksi tersebut. Pertama, kekuatan interaksi senyawa PA terhadap targetnya dihitung menggunakan metode molecular mechanics Poisson- Boltzmann surface area (MMPBSA). Kedua, mekanisme molekuler interaksi senyawa PA terhadap DNA dupleks dipelajari menggunakan teknik umbrella sampling dalam simulasi dinamika molekul melalui pembuatan profil energi bebas interaksi. Ketiga, pengaruh pengikatan senyawa PA terhadap konformasi DNA dupleks disimulasikan menggunakan dinamika molekul dan pengukuran perubahan panjang, kelengkungan, dan kedalaman dan lebar groove DNA. Penapisan awal terhadap sepuluh senyawa yang telah didesain menghasilkan tiga senyawa yang memiliki afinitas tinggi terhadap DNA dupleks, yaitu h2pac, monoimp, dan bispyp, dan dua senyawa yang memiliki afinitas tinggi terhadap situs aktif Topoisomerase II alfa, yaitu monopyp dan bispzp. Studi dinamika interaksi antara senyawa PA dan DNA dupleks menunjukkan senyawa h2pac dan monopyp mampu membentuk kompleks yang stabil dengan DNA, ditunjukkan oleh nilai RMSD dan RMSF yang rendah. Sedangkan, studi dinamika terhadap kompleks PA dan Topoisomerase II alfa menunjukkan senyawa monopyp dan bispzp mampu menstabilkan situs aktif enzim Topoisomerase II alfa, yang merupakan sebuah karakteristik utaman inhibitor enzim tersebut. Pengikatan senyawa h2pac di minor groove DNA juga mampu menghasilkan perubahan konformasi molekul DNA secara makro, sehingga berpotensi untuk mengganggu berbagai proses seluler yang melibatkan DNA seperti replikasi dan transkripsi. Hasil penelitian ini secara keseluruhan menunjukkan bahwa senyawa h2pac, monopyp, dan bispzp memiliki potensi untuk berinteraksi kuat dengan DNA dupleks serta memicu perubahan konformasi DNA, dan berinteraksi pada situs pemotongan DNA pada enzim Topoisomerase II alfa dengan mode yang tepat, sehingga berpotensi mampu menghambat replikasi DNA.