Perpustakaan Digital ITB

Kelompok senyawa N-heterosiklik memiliki peran penting dalam pengembangan senyawa obat, terutama turunan ?-laktam, hidantoin, dan kuinazolin. Kerangka struktur senyawa ini digunakan sebagai bahan dasar berbagai kandidat obat baru yang memiliki beragam aktivitas biologi dan aplikasi terapeutik termasuk sebagai antikanker, antimikroba, antivirus, anti-HIV, antimalaria, aktivitas antituberkulosis, antidiabetes, antiinflamasi, dan antioksidan. Aktivitas biologis yang luas ini disebabkan oleh kemampuan atom nitrogen dalam struktur N-heterosiklik untuk membentuk ikatan hidrogen dengan enzim serta reseptor target biologis, sehingga meningkatkan interaksi dan efektivitas farmakologisnya. Sefalosporin merupakan antibiotik ?-laktam yang terus berkembang dan digunakan dalam terapi antibakteri karena memiliki profil efikasi dan keamanannya yang tinggi. Antibiotik ini memiliki inti struktur 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA, 1), yang menjadi dasar bagi pengembangan berbagai turunannya. Struktur 7-ACA mengandung dua pusat reaktif yang memungkinkan untuk pengembangan sifat farmako-kinetik dan farmakodinamiknya. Salah satu modifikasi yang dapat dilakukan adalah asilasi gugus amino pada posisi C-7 menggunakan asil klorida, anhidrida, ester, dan karbodiimida, yang bertujuan untuk meningkatkan sifat farmakodinamik senyawa. Beberapa senyawa hibrida 7-ACA dengan turunan asam sinamat telah menunjukkan aktivitas antibakteri yang signifikan. Selain itu, turunan ?-laktam lainnya juga memiliki potensi biologis yang penting, termasuk sebagai agen antikanker dengan aktivitas penghambatan yang kuat terhadap reseptor tirosin kinase (RTK). Senyawa turunan hidantoin telah dikembangkan sebagai senyawa obat dan tersedia secara komersial, karena memiliki aktivitas farmakologis dan biologis yang luas. Beberapa aktivitas utama yang telah diteliti meliputi antikanker, berpotensi sebagai inhibitor tirosin kinase (ITK), antimikroba, antivirus, antikonvulsan, dan anti-HIV. Struktur hidantoin terdapat memiliki lima posisi reaktif yang memungkinkan modifikasi kimia untuk menghasilkan berbagai turunan dengan sifat unggul. Salah satu turunan yang penting adalah 5-benzalhidantoin. Berdasarkan kajian pustaka, modifikasi dengan alkilasi pada gugus hidroksi di posisi orto dan para cincin benzena pada senyawa 5-benzalhidantoin diketahui dapat meningkatkan aktivitas biologisnya secara signifikan. Kuinazolin merupakan senyawa heterosiklik yang mengandung nitrogen, terdiri dari cincin benzena yang menggabung dengan pirimidin pada dua atom karbon yang berdekatan, dengan atom nitrogen terletak pada posisi-1 dan 3. Pengembangan analog atau turunannya dapat dilakukan melalui modifikasi pada posisi C-2, C-4, C-6, dan C-7. Beberapa obat antikanker, seperti erlotinib yang berfungsi sebagai ITK, dikembangkan dari kerangka kuinazolin. Selain itu, turunan ini memiliki berbagai aktivitas biologis yang menarik, termasuk sebagai sebagai antimikroba, dan antivirus. . Kajian lebih lanjut terhadap aktivitas biologis dari ketiga turunan tersebut (7-ACA, hidantoin, dan kuinazolin) menjadi penting, terutama dalam bidang antikanker, antibakteri, dan anti-SARS-CoV-2. Hal ini berkaitan dengan kebutuhan pengembangan lead compound yang lebih efektif untuk mengatasi resistensi sel kanker terhadap terapi antikanker tertentu, resistensi mikroba terhadap beberapa antibiotik termasuk dari kelompok sefalosporin, serta resistensi mikroba akibat pandemi COVID-19. Oleh karena itu, penelitian terhadap ketiga turunan tersebut terus dilakukan untuk menemukan senyawa dengan efektivitas tinggi untuk melawan virus varian SARS CoV-2. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk melakukan sintesis turunan dari 7-ACA (1), turunan dari hidantoin (2), dan turunan dari 4-kloro-6,7-dimetoksi kuinazolin (3). Struktur senyawa hasil sintesis dikarakterisasi menggunakan berbagai teknik spektroskopi, meliputi 1H dan 13C Nuclear Magnetic Resonance (NMR) satu dan dua dimensi (1D dan 2D), High Resolution-Electron Spray Ionization-Time of Flight Mass Spectroscopy (HR-ESI-TOF MS), Ultraviolet-Visible (UV-Vis), serta Infra Red (IR) spectroscopy. Selanjutnya, senyawa-senyawa tersebut diuji aktivitas biologisnya, meliputi uji penghambatan terhadap sepuluh enzim (caspase-3, caspase-7, dan delapan RTK-1), uji aktivitas antibakteri terhadap terhadap lima bakteri patogen, serta penghambatan dimerisasi Main protease (Mpro) SARS-CoV-2 menggunakan metode Dimer Based Screening System (DBSS). Pada sintesis turunan dari 7-ACA (1), dilakukan asilasi gugus amino menggunakan benzoil klorida dan sinamoil klorida dengan sedikit modifikasi dari metode yang telah dilaporkan sebelumnya. Reaksi ini menghasilkan dua senyawa, yaitu asam (6R,7R)-3 (asetoksimetil)-7-benzamido-8-okso-5-tiaazabisiklo[4.2.0]-okt-2-ena-2-karboksilat (4) dan asam (6R,7R)-3-(asetoksimetil)-7-sinamamido-8-okso-5-tiaazabisiklo[4.2.0] okt-2-ena-2-karbok-silat (5). Selanjutnya, pada hidantoin (2) dilakukan transformasi pada posisi C-5 melalui reaksi Knoevenagel dengan turunan isovanilin (6) dalam kondisi basa asetat. Reaksi ini menghasilkan dua senyawa baru, yaitu (Z)-5-(3 (aliloksi)-4-metoksibenzilidena)imidazolidin-2,4-dion (7) dan (Z)-5-(3-(3-kloro propoksi)-4-metoksibenzilidena)imidazolidin-2,4-dion (8). Transformasi juga dilakukan pada kuinazolin, yaitu reaksi pada posisi C-4 turunan kuinazolin, yaitu 4-kloro-6,7-dimetoksikuinazolin (3), menggunakan reaksi eter Williamson dalam kondisi basa. Dari reaksi ini diperoleh delapan senyawa yaitu 3-((6,7-dimetoksi kuinazolin-4-il)oksi)-4-metoksibenzaldehida (9), 4-((6,7-dimetoksikuinazolin-4 il)oksi)-3-metoksibenzaldehida (10), asam (E)-3-(4-((6,7-dimetoksikuinazolin-4 il)oksi)fenil)akrilat (11), asam (E)-3-(4-((6,7-dimetoksikuinazolin-4-il)oksi)-3 metoksifenil)akrilat (12), asam (E)-3-(4-((6,7-dimetoksikuinazolin-4-il)oksi)-3,5 dimetoksifenil)akrilat (13), asam 2-((6,7-dimetoksikuinazolin-4-il)oksi)benzoat (14), 4-(4-((2-isopropoksietoksi)metil)fenoksi)-6,7-dimetoksikuinazolin (15) dan 4-(((6,7 dimetoksikuinazolin-4-il)oksi)metil)fenol (16). Dari delapan senyawa tersebut, tujuh di antaranya merupakan baru, yaitu 9, dan 11?16, sedangkan senyawa 10 telah diketahui sebelumnya. Hasil pengujian aktivitas penghambatan terhadap enzim caspase-3, caspase-7, dan delapan enzim RTK-1 (EGFR, HER2, HER4, IGF1R, InsR, KDR, PDGFR-?, PDGFR-?) menunjukkan bahwa senyawa 4, 5, 7, dan 8 memiliki aktivitas inhibisi yang lemah. Namun, di antara turunan 7-ACA, senyawa 5 menunjukkan aktivitas lebih baik terhadap inhibisi caspase dan RTK-1 dibandingkan senyawa 4. Kemungkinan besar, keberadaan gugus sinamoil pada senyawa 5 berkontribusi pada peningkatan aktivitas penghambatan terhadap caspase-3, caspase-7, dan enam enzim RTK-1 (EGFR, HER2, HER4, KDR, PDGFR-?, dan PDGFR-?). Pada turunan 5-benzalhidantoin, senyawa 8 yang mengandung 3-kloropropoksi menunjukkan aktivitas inhibisi yang lebih tinggi terhadap caspase-3 dan caspase-7 dibandingkan senyawa 7. Namun, dalam uji inhibisi terhadap delapan enzim RTK-1, senyawa 7 dengan gugus aliloksi menunjukkan penghambatan yang lebih kuat terhadap empat RTK-1 EGFR, KDR, PDGFR-?, dan PDGFR-? dibandingkan 8. Aktivitas inhibisi senyawa 4, 5, 7 dan 8 terhadap sepuluh enzim (caspase-3, caspase-7, dan 8 RTK-1) dilaporkan untuk pertama kalinya dalam penelitian ini. Uji aktivitas antibakteri senyawa 4 ? 16 terhadap lima bakteri patogen, (Staphylococcus aureus, Streptococcus epidermidis, Bacillus subtilis, Salmonella typhi, dan Pseudomonas aureginosa) menunjukkan bahwa dua senyawa turunan 7-ACA (4 dan 5), serta satu turunan ariloksi kuinazolin (16) memiliki aktivitas penghambatan yang kuat terhadap B. subtilis, dan P. aureginosa pada konsentrasi 2000 µg/mL berdasarkan diameter zona hambatnya. Namun, uji Konsentrasi Hambat Minimum (KHM) dan Konsentrasi Bunuh Minimum (KBM) memperlihatkan bahwa ketiga senyawa tersebut hanya memiliki aktivitas antibakteri yang lemah. Selain itu, sepuluh senyawa hasil sintesis menunjukkan aktivitas inhibisi dimerisasi Mpro SARS-CoV-2 berdasarkan metode Dimer-Based Screening System (DBSS), kecuali senyawa 11 dan 13. Hasil terbaik diperoleh dari senyawa 12, diikuti oleh senyawa 10. Keduanya berpotensi sebagai kandidat antivirus SARS-CoV-2. Temuan ini merupakan laporan pertama kali dalam penelitian ini. Secara keseluruhan, kedua belas senyawa yang telah diuji memiliki potensi untuk dikembangkan lebih lanjut sebagai lead compound dalam tiga bioaktivitas tersebut, yaitu sebagai antikanker, antibakteri, dan antivirus SARS-CoV-2.