Perpustakaan Digital ITB

Kanker paru merupakan tipe kanker penyumbang kematian terbesar di dunia. Kanker paru yang diakibatkan overekspresi epidermal growth factor receptor (EGFR) termutasi secara berkelanjutan menyebabkan resistensi terhadap terapi inhibitor tirosin kinase. EGFR termutasi L858R/T790M/C797S dinyatakan resisten terhadap inhibitor tirosin kinase generasi terbaru, yaitu osimertinib, sehingga perlu dikembangkan inhibitor yang baru. Tahap awal pencarian inhibitor baru dapat dilakukan secara in silico, yaitu dengan mempelajari secara molekuler penyebab resistensi pada osimeritinib. Namun, penelitian secara in silico terhambat akibat tidak lengkapnya informasi struktur 3D EGFR termutasi L858R/T790M/C797S. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk memperoleh informasi struktur 3D EGFR termutasi L858R/T790M/C797S yang lengkap melalui pemodelan homologi agar dapat digunakan dalam penelitian berikutnya. Pemodelan homologi dilakukan dengan web-server SWISS-MODEL berdasarkan target terpilih dari penyelarasan urutan. Pemodelan homologi dilakukan dengan menggunakan struktur protein dengan kode PDB 6LUD sebagai target. Pemodelan homologi menghasilkan model yang dievaluasi menggunakan MolProbity berdasarkan parameter Ramachandran favored. Optimasi rantai samping protein dilakukan dengan web-server ModRefiner, sedangkan optimasi konformasi protein secara keseluruhan pada kondisi tubuh dilakukan dengan simulasi dinamika molekul menggunakan perangkat lunak Amber22 dan AmberTools23. Setiap model yang diperoleh dievaluasi dengan parameter Ramachandran favored >98%. Dari hasil pemodelan homologi diperoleh sebanyak 8 model. Dari 8 model tersebut, proses refinement dilanjutkan untuk model 7 yang memiliki hasil evaluasi terbaik. Setelah proses refinement dilakukan, model 7 memiliki nilai Ramachandran favored 98,44%. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa model 7 merupakan struktur 3D EGFR termutasi yang paling optimum, valid, dan dapat digunakan untuk studi in silico berikutnya.