Perpustakaan Digital ITB

Resistensi terhadap anti-EGFR dalam pengobatan kanker kolorektal dapat disebabkan oleh hilangnya fungsi PTEN ataupun mutasi KRAS G12D. Hal ini dapat menyebabkan aktivasi jalur pensinyalan downstream utama EGFR yaitu PI3K-AKT ataupun RAS-MAPK walaupun EGFR telah dihambat oleh anti-EGFR. Penghambatan jalur pensinyalan tersebut menggunakan inhibitor AKT ataupun KRAS G12D dapat menjadi solusi bagi pasien yang resisten terhadap anti-EGFR. Saat ini belum ada kandidat inhibitor KRAS G12D yang berhasil memasuki uji klinis, sedangkan beberapa kandidat inhibitor AKT yang memasuki uji klinis tidak menunjukkan efek penghambatan yang signifikan. Oleh sebab itu, perlu dilakukan pencarian senyawa baru dengan efek penghambatan optimal terhadap protein AKT ataupun KRAS G12D. Senyawa baru tersebut dapat berasal dari tumbuhan. Berdasarkan paparan tersebut, penelitian ini dilakukan untuk menemukan senyawa alami dari tumbuhan obat Indonesia yang berpotensi untuk dikembangkan sebagai inhibitor AKT ataupun KRAS G12D menggunakan pendekatan molecular docking. Senyawa alami dari spesies tumbuhan obat Indonesia diseleksi secara in-silico menggunakan parameter obat oral yang terdiri dari berat molekul, kelarutan dalam air, penyerapan dalam usus, dan drug-likeness Lipinski. Prosedur refinement dilakukan pada struktur protein AKT1, KRAS G12C, KRAS G12D, dan KRAS wild type. Senyawa alami yang lolos seleksi in-silico digunakan sebagai ligan dan ditambatkan pada sisi ATP-binding pocket pada AKT1 dan sisi alosterik SII-P/SII-G pada KRAS G12C, KRAS G12D, dan KRAS wild type. Penentuan senyawa alami potensial dilakukan melalui analisis scoring function AutoDock Vina dan analisis ikatan hidrogen serta hidrofobik pada interaksi ligan dengan residu-residu penting di sisi pengikatan protein. Pada penelitian ini, 1311 senyawa alami dari 320 spesies tumbuhan obat Indonesia digunakan dalam seleksi secara in-silico. 327 dari 1311 senyawa alami yang digunakan dalam seleksi memenuhi parameter obat oral. Hasil penambatan ligan pada protein AKT1 menunjukkan nilai afinitas pengikatan senyawa morindone (-9,1 kkal/mol) dan porphyrin (-9 kkal/mol) lebih baik dibandingkan senyawa kontrol AZD5363 (-7,9 kkal/mol) dan GDC0068 (-8,1 kkal/mol). Morindone dan porphyrin juga berinteraksi dengan lebih banyak residu penting dibandingkan senyawa kontrol tersebut. Hasil penambatan ligan pada protein KRAS menunjukkan senyawa phaseollin memiliki nilai afinitas pengikatan paling baik pada KRAS G12C (-8,7 kkal/mol) dan KRAS G12D (-7,5 kkal/mol). Nilai afinitas pengikatan phaseollin pada KRAS mutan lebih baik dibandingkan pada KRAS wild type (-6,2 kkal/mol). Hal ini memungkinkan efek penghambatan phaseollin hanya berlaku pada KRAS mutan saja. Phaseollin mampu membentuk interaksi dengan titik mutasi D12 di KRAS G12D namun tidak pada KRAS lainnya, hal ini memungkinkan phaseollin memiliki spesifisitas yang baik dalam mentarget KRAS G12D. Berdasarkan hasil penelitian ini, ditemukan senyawa alami dari tumbuhan obat Indonesia yaitu morindone, porphyrin, dan phaseollin yang berpotensi untuk dikembangkan sebagai inhibitor AKT ataupun KRAS G12D.