Perpustakaan Digital ITB

Sifat fisikokimia dari bahan aktif obat (BAO), terutama kelarutan dan permeabilitas, merupakan faktor penentu yang mempengaruhi bioavailabilitas dari suatu sediaan farmasi. Akan tetapi, kebanyakan BAO yang telah ditemukan memiliki kelarutan dan/atau permeabilitas yang rendah. Pembuatan kokristal merupakan salah satu cara yang banyak diminati untuk memodifikasi sifat fisikokimia melalui interaksi non-kovalen antara BAO dengan koformer, tanpa mengubah sifat farmakologisnya. Penelitian ini terdiri dari kajian pustaka tentang asam amino sebagai koformer dan eksperimen mengenai scale up pembuatan kokristal natrium diklofenak-L-prolin (NDP) yang sebelumnya telah dilaporkan struktur dan kemampuannya dalam meningkatkan kelarutan natrium diklofenak hingga lebih dari tiga kali. Kajian pustaka bertujuan untuk mengamati perkembangan penggunaan asam amino sebagai koformer potensial yang lebih aman dibandingkan koformer kimia lainnya namun tetap memberikan modifikasi sifat fisikokimia yang diinginkan. Materi kajian pustaka didapatkan dari pencarian dengan mesin pencari : Google Scholar, Pubmed, Science Direct, dan ACS (American Chemical Society) Publication menggunakan kata kunci sebagai berikut : asam amino, kokristal, koformer, dan L-prolin. Jurnal yang ditemukan kemudian diseleksi sesuai dengan kriteria inklusi, yaitu : jurnal nasional maupun internasional yang diterbitkan dalam rentang waktu 10 tahun terakhir (2010-2020) serta memiliki tema pengembangan kokristal dengan menggunakan asam amino sebagai koformer dan pengaruhnya terhadap sifat fisikokimia BAO. Asam amino dinilai sebagai koformer yang menjanjikan karena memiliki gugus fungsi yang dapat membentuk ikatan hidrogen kuat dari gugus zwitterioniknya. Dari hasil seleksi didapatkan 103 jurnal untuk dianalisis dan disimpulkan bahwa asam amino, terutama L-prolin (LP), adalah koformer yang aman sehingga mendukung konsep ‘green method’serta mampu meningkatkan kelarutan, permeabilitas, dan stabilitas BAO. Hal ini dikarenakan LP bersifat mudah larut di dalam air dan memiliki efek hidrotropik, yaitu kemampuan untuk melarutkan molekul yang hidrofobik. Selain itu, adanya cincin pirolidin menyebabkan struktur LP agak kaku yang berkontribusi dalam kemampuan stabilisasi yang lebih unggul dibandingkan koformer lain. Penelitian dilanjutkan dengan percobaan laboratorium yang bertujuan untuk mengembangkan metode scale up skala pilot pembuatan garam kokristal NDP untuk mendapatkan produk dalam skala puluhan gram, yang selanjutnya diamati sifat alir dan ii kompresibilitasnya. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa NDP dapat dihasilkan baik dengan metode penguapan larutan (solvent evaporation, SE). Namun, scaling up dengan metode SE membutuhkan banyak pelarut, sehingga kurang diminati. Metode solvent-drop grinding (SDG) lebih banyak dipilih karena menggunakan sedikit pelarut dan dapat menghasilkan kokristal dalam waktu yang lebih singkat daripada neat grinding (NG) maupun SE. Pada percobaan ini, dilakukan studi pembentukan kokristal NDP dengan metode SDG dan scale up dengan menggunakan bantuan blender yang mewakili alat campur yang digunakan dalam industri bahan baku obat. Dilakukan optimasi jumlah pelarut dan waktu pencampuran komponen natrium diklofenak dan L-prolin dengan blender hingga diperoleh garam kokristal NDP sesuai dengan yang pernah dilaporkan. Kokristal yang dihasilkan dikarakterisasi menggunakan Fourier Transformed Infrared (FTIR), Differential Scanning Calorimetry (DSC), Powder X-Ray Diffraction (PXRD), dan Scanning Electron Microscope (SEM). Dari hasil penelitian, metode SDG dengan mortar konvensional dapat digunakan untuk menghasilkan kokristal garam NDP dan metode SDG-blender menghasilkan garam kokristal NDP dengan bantuan pelarut etanol (96%) sebanyak 0,5 mL/g dalam waktu 2 menit, pada kecepatan putar 20000 rpm. Scale up dilakukan secara bertahap, mulai dari 5 g, 10 g, 15 g, hingga 25 g per batch produksi dan dari berbagai optimasi tersebut, telah terkumpul garam kokristal NDP sebanyak 100 g. Setelah dilakukan karakterisasi, kokristal yang terbentuk dengan metode SDG dengan mortar konvensional dalam jumlah kecil dan blender pada tiap tahapan optimasi memiliki titik leleh, DSC, dan PXRD yang sesuai dengan bentuk tetrahidrat, sama dengan yang pernah dilaporkan sebelumnya. Pengamatan dengan SEM menunjukkan bentuk yang sama. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa metode SDG dengan blender berhasil digunakan untuk scaling up pembentukan kokristal NDP. Pembentukan kokristal menyebabkan perubahan morfologi permukaan dari natrium diklofenak yang awalnya kasar menjadi halus, serta menunjukkan sifat alir dan kompresibilitas yang lebih baik dibandingkan natrium diklofenak.