Perpustakaan Digital ITB

Jenis kanker paru-paru yang paling banyak diderita ialah tipe Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) sebanyak 80 - 85% dari total penderita kanker paru-paru di dunia. Epidermal Growth Factor Receptor - Tyrosine Kinase Inhibitor (EGFRTKI) direkomendasikan menjadi pengobatan lini pertama NSCLC mutan EGFR lanjut. Permasalahan obat golongan Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) ialah resistensi obat yang terus terjadi. Hal ini dikarenakan mutasi pada Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) yang terus berlanjut. Osimertinib merupakan TKI generasi ketiga yang menunjukkan aktivitas kuat dalam menghambat mutasi EGFR yang aktif dan resisten. Osimertinib sebagai lini kedua pada pasien T790M dapat menyebabkan munculnya EGFR triple mutant dengan mutasi paling umum C797S pada ekson 20. Sehingga, tujuan penelitian ini dilakukan untuk mengetahui kombinasi obat JBJ-04-125-02 dan osimertinib pada situs alosterik dan situs ATP memiliki aktivitas yang lebih baik jika dibandingkan dengan senyawa tunggalnya secara molekular. Struktur senyawa JBJ-04-125-02 dan osimertinib dioptimasi menggunakan perangkat lunak Gaussian09. Kemudian reseptor 7JXW dan 5ZWJ dilakukan perbaikan protein dengan metode homology modelling menggunakan aplikasi UCSF Chimera dan Modeller webservice Dipilih satu struktur berdasarkan nilai zDOPE dan RMSD. Kemudian model yang terpilih diminimisasi menggunakan perangkat lunak AMBER. Validasi dilakukan menggunakan webserver MolProbity sebelum dan sesudah minimisasi. Model terbaik 7JXW dan 5ZWJ kemudian ditumpang tindihkan menggunakan aplikasi UCSF Chimera untuk mengetahui situs ATP pada 5ZWJ. Kemudian struktur 7JXW dan 5ZWJ yang telah tervalidasi dilakukan simulasi docking dengan menggunakan perangkat lunak AutodockTools pada senyawa tunggal dan kombinasi (JBJ-04-125-02 dan osimertinib). Simulasi dinamika molekular dilakukan selama 200 ns pada suhu 310°K. Metode homology modeling menghasilkan satu model dari lima model struktur 5ZWJ dan 7JXW yang telah divalidasi. Penambatan molekuler pada reseptor 5ZWJ menunjukkan nilai energi bebas pengikatan yang lebih negatif, yaitu sebesar –13,94 kkal/mol, dibandikan dengan senyawa tunggal JBJ-04-125- 02 dan Osimertinib secara berturut-turut ialah –12,96 kkal/mol dan –6,73 kkal/mol. Hasil yang sama ditunjukkan pada reseptor 7JXW, dimana nilai senyawa kombinasi memiliki nilai energi bebas pengikatan yang lebih negatif pada senyawa kombinasi, yaitu sebesar –14,88 kkal/mol dibandingkan dengan senyawa tunggal JBJ-04-125-02 dan osimertinib secara beruturut-turut sebesar – 13,90 kkal/mol dan –8,86 kkal/mol. Hasil simulasi dinamika selama 200 ns menunjukkan nilai yang berbeda dari hasil penambatan molekuler, dimana pada reseptor 5ZWJ terhadap senyawa tunggal JBJ-04-125-02 memiliki nilai rata-rata energi bebas pengikatan yang lebih negatif, yaitu sebesar –52,58 kkal/mol dibandingkan dengan nilai energi bebas pengikatan pada senyawa kombinasinya, yaitu –52,58 kkal/mol. Hal yang sama terjadi pada reseptor 7JXW, dimana nilai energi bebas pengikatan pada senyawa tunggal JBJ-04-125-02 memiliki energi bebas pengikatan yang lebih negatif, yaitu sebesar –52,61 kkal/mol dibandingkan dengan nilai energi bebas pengikatan pada senyawa kombinasinya, yaitu sebesar –40,93 kkal/mol. Hal yang berbeda terjadi pada senyawa osimertinib. Dimana pada kedua reseptor, senyawa kombinasi osimertinib menghasilkan nilai rata-rata energi bebas ikatan yang lebih negatif, yaitu sebesar –31,17 kkal/mol pada reseptor 5ZWJ dan –30,06 kkal/mol pada reseptor 7JJXW dibandingkan senyawa tunggalnya, pada reseptor 5ZWJ sebesar –30,48 kkal/mol dan pada reseptor 7JXW sebesar –29,69 kkal/mol. Dapat disimpulkan bahwa hanya senyawa kombinasi osimertinib yang memiliki afinitas yang lebih baik dibandingkan senyawa tunggalnya pada kedua reseptor 5ZWJ dan 7JXW.