Perpustakaan Digital ITB

Pada awal tahun 2020, dunia dilanda pandemi Coronavirus Disease 2019 (Covid-19). Pandemi tersebut menyebar dengan cepat keseluruh dunia dan menelan jutaan korban jiwa. Berdasarkan laporan yang diterima World Health Organization (WHO), terdapat 767.726.861 kasus terkonfirmasi Covid-19 termasuk 6.948.764 kasus kematian di seluruh dunia per 5 Juli 2023. Faktor penyebab mortalitas tertinggi pada pasien Covid-19 adalah sindrom gangguan pernapasan akut yang dipicu oleh badai sitokin. Badai sitokin merupakan kondisi hiperinflamasi akibat pelepasan sitokin (molekul sinyal pro-inflamasi) yang tidak terkontrol dan berlebihan. Inhibitor Janus Kinase (JAKi) dapat digunakan sebagai anti-inflamasi dalam terapi imunomodulator untuk menangani badai sitokin. Janus Kinase (JAK) merupakan suatu enzim non reseptor tirosin kinase (n-RTK) yang memiliki 4 anggota, yaitu JAK1, JAK2, JAK3, dan TYK2. Salah satu JAKi yang direkomendasikan WHO adalah tofacitinib (inhibitor JAK1/JAK3). Meski bekerja dengan baik sebagai anti-inflamasi, penggunaan tofacitinib tetap memiliki efek samping seperti diare, mual, muntah, sakit kepala, nyeri perut, jerawat, dan hepatotoksik. Maka, perlu dilakukan pencarian alternatif inhibitor JAK3 yang memiliki efek samping seminimal mungkin. Oleh karena itu, penelitian ini berfokus pada pencarian alternatif tofacitinib sebagai inhibitor JAK3 dengan metode analisis molecular docking. Senyawa turunan teofilin dipilih sebagai senyawa uji karena strukturnya mengandung kromofor aktif JAK3. Interaksi 14 senyawa turunan teofilin terhadap sisi aktif JAK3 dianalisis menggunakan Autodock Vina. Proses docking dilakukan dalam 2 tahap, yaitu penentuan dan validasi parameter docking serta docking senyawa kontrol dan senyawa uji terhadap JAK3. Hasil analisis docking menunjukkan bahwaseluruh senyawa uji berinteraksi dengan residu-residu penting JAK3, yakni residu gatekeeper (Met902) dan residu katalitik (Leu905). Hasil skor docking berkisar antara –6,9 kkal/mol sampai –8,3 kkal/mol dengan binding similarity sekitar 50 – 85,71% terhadap tofacitinib. Senyawa 14 (N-{3-[(1,3-dimetil-2,6-diokso-2,3,6,7- tetrahidro-1H-purin-7-il) metil]fenil}-2-(4-metilpiperazin-1-il)asetamida) memiliki interaksi yang paling baik terhadap JAK3 dibandingkan dengan senyawa uji lainnya.. Senyawa ini memiliki skor docking –8,3 kkal/mol dengan nilai binding similarity sebesar 71,43% terhadap tofacitinib. Senyawa ini memiliki gugus benzil, amida, dan piperazin pada strukturnya Secara keseluruhan, dapat disimpulkan bahwa senyawa 14 berpotensi sebagai inhibitor JAK3. Potensi inhibisi senyawa 14 terhadap JAK3 dapat dianalisis lebih lanjut dengan analisis molecular dynamics dan uji laboratorium.