Perpustakaan Digital ITB

Leukemia merupakan penyakit kanker yang disebabkan oleh produksi abnormal sel darah putih. Pada kanker leukemia, terdapat jalur pensinyalan MAPK merupakan salah satu jalur yang sering terjadi deregulasi serta mutasi, dan berfungsi untuk meregulasi proliferasi sel, diferensiasi, serta kelangsungan hidup dan mati sel. Jalur ini dapat teraktivasi dengan adanya perubahan konformasi RAS yang akan mengaktifkan RAF dan selanjutnya mengaktifkan MEK serta fosforilasi ERK. Protein MEK1 dan ERK2 telah banyak dijadikan sebagai target dalam pengembangan inhibitor. Protein MEK1 merupakan komponen pusat jalut MAPK serta satu-satunya aktivator bagi protein ERK2. Selain MEK1, protein ERK2 juga digunakan sebagai reseptor target karena protein ini merupakan satu-satunya aktivator untuk substrat-substrat hilir MAPK lainnya. Beberapa inhibitor spesifik MEK1 dan ERK2 seperti trametinib dan uliksertinib telah dikembangkan. Namun, penggunaan kedua inhibitor tersebut diketahui menimbulkan berbagai efek samping seperti diare, batuk berdarah hingga pendarahan pada luka yang sulit berhenti. Oleh karena itu, pencarian inhibitor alternatif masih terus diupayakan. Salah satu sumber senyawa alternatif, yang berasal dari metabolit sekunder dalam tumbuhan. Genus Cryptocarya adalah salah satu tumbuhan di Indonesia yang telah dilaporkan memiliki aktivitas sebagai antikanker yang signifikan, di antaranya terhadap sel murin leukemia P-388. Penelitian terhadap metabolit sekunder dari tumbuhan Cryptocarya Indonesia, yaitu kajian potensinya sebagai inhibitor MEK1 dan ERK2 belum pernah dilakukan. Tujuan penelitian ini adalah mengisolasi metabolit sekunder dari kulit batang C. massoy serta mengkaji potensi senyawa dari kulit batang C. massoy dan daun C. nitens sebagai inhibitor MEK1 dan ERK2. Isolasi metabolit sekunder dari C. massoy dilakukan melalui beberapa tahap, yaitu maserasi serbuk kulit batang dengan pelarut aseton, pemisahan ekstrak aseton menggunakan metode kromatografi, meliputi Kromatografi Cair Vakum (KCV) dan Kromatografi Kolom Gravitasi (KKG) sehingga diperoleh senyawa murni. Hasil elusidasi struktur menggunakan 1D NMR (1H-NMR dan 13C-NMR) menunjukkan adanya dua senyawa, yaitu (-)-siringaresinol yang baru dilaporkan pada kulit batang C. massoy, tetapi telah diperoleh dari kayu batang C. massoy dan C-10 masoialakton yang merupakan senyawa utama dari tumbuhan C. massoy. Hasil simulasi molecular docking terhadap sembilan senyawa menunjukkan bahwa (+)-(6R,2’S)-kriptokaryalakton dan kriptomoskaton E1 dari C. nitens memiliki potensi sebagai inhibistor MEK1 dengan skor docking sebesar 7,1 kkal/mol. Sementara itu, kriptofolion dari C. nitens dan (-)-siringaresinol dari C. massoy berpotensi sebagai inhibitor ERK2 dengan skor docking berturut-turut sebesar -8,3 kkal/mol dan -8,2 kkal/mol. Ikatan hidrogen di daerah activation loop dan situs katalitik, serta interaksi hidrofobik di daerah motif DFG dan gatekeeper oleh senyawa (+)-(6R,2’S)-kriptokaryalakton dan kriptomoskaton E1 menginhibisi MEK1. Sementara itu, ikatan hidrogen di daerah situs katalitik, serta interaksi hidrofobik di daerah gatekeeper, ATP binding site, dan motif DFG oleh kriptofolion dan (-)-siringaresinol menginhibisi ERK2.