Perpustakaan Digital ITB
Telmisartan (TMS) termasuk ke dalam obat kelas II dalam Biopharmaceutical
Classification System (BCS), yaitu obat yang memiliki kelarutan rendah dan
permeabilitas tinggi. Selain itu, TMS juga memiliki daya alir yang buruk sehingga
dapat menimbulkan masalah pada proses pembuatan sediaan farmasi. Tujuan
penelitian ini adalah untuk memperoleh kristal multikomponen TMS dengan
berbagai koformer yang dapat memperbaiki sifat kimia fisika TMS yang meliputi
kelarutan dan disolusi, serta sifat teknologi TMS meliputi daya alir dan
tabletabilitas. Selain itu, penelitian ini juga untuk mengetahui pengaruh beberapa
disintegran terhadap disolusi dan tabletabilitas kristal multikomponen yang
terbentuk dengan beberapa perlakuan selanjutnya dibandingkan dengan TMS
murni serta produk inovator Micardis®.
Telmisartan (TMS) stabil terhadap pengaruh penggilingan dan pemanasan.
Penggilingan TMS selama 15, 30, 45 dan 60 menit tidak menyebabkan
transformasi polimorfik. Pemanasan TMS selama satu jam pada suhu 150° dan
180 °C tidak menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik namun pada suhu
280 °C, TMS mengalami dekomposisi. Pengaruh pH terhadap kelarutan TMS
menunjukkan TMS lebih mudah larut pada pH 1,2 daripada pH 4,5 dan 6,8.
Kelarutan TMS sangat tinggi pada pH 12.
Koformer yang dipilih adalah turunan asam karboksilat yaitu asam oksalat
(OXA), asam sitrat (CIT), asam fumarat (FUM) dan asam suksinat (SUC). Pola
difraksi sinar-X serbuk menunjukkan TMS membentuk kristal multikomponen
dengan asam oksalat (OXA), asam sitrat (CIT) dan asam fumarat (FUM),
sedangkan dengan asam suksinat (SUC) tidak membentuk kristal multikomponen.
Karakterisasi dengan Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR),
mikroskop polarisasi dan analisis termal serta pengujian sifat-sifat fisikokimia
berupa kelarutan dan laju disolusi dilakukan setelah terbentuk kristal
multikomponen. Kelarutan kristal multikomponen TMS-OXA, TMS-CIT dan
TMS-FUM di dalam air pada suhu 25 °C berturut-turut adalah sekitar 11,4; 2,7;
dan 4,7 kali lebih tinggi daripada TMS murni, sedangkan kelarutan kompleks non
kristal multikomponen TMS-SUC sama dengan TMS murni.
ii
Kristal multikomponen TMS-OXA kemudian dipilih untuk diteliti lebih lanjut.
Pembuatan kristal multikomponen dilakukan dengan menggunakan dua metode
berbasis larutan, yaitu metode solvent evaporation (SE) dan Ultrasound assisted
Solution Cocrystallization (USSC). Hasil pengujian sifat teknologi kristal
multikomponen TMS-OXA menunjukkan bahwa daya alir, tabletabilitas dan
plastisitas kristal multikomponen yang dibuat dengan metode SE maupun USSC
memberikan hasil yang lebih baik daripada TMS murni. Serbuk kristal
multikomponen TMS-OXA SE dan USSC dapat dikompresi menjadi tablet pada
semua pemberian gaya kompresi (4,98 ????29,89 kN) tetapi TMS mengalami
fracture ditandai dengan terjadinya capping di atas tekanan 14,98 kN.
Penentuan struktur kristal tunggal dengan difraksi sinar-X kristal tunggal
(SCXRD) dilakukan untuk menjelaskan struktur kristal multikomponen dan data
menunjukkan bahwa sistem multikomponen yang terbentuk adalah kokristal
garam hidrat (KGH) TMS:OXA:H2O (2:1,5:3). Kokristal garam hidrat (KGH)
TMS:OXA:H2O (2:1,5:3) memiliki sistem kristal triklinik dengan space group P -
1. Dengan pembentukan KGH terjadi peningkatan kelarutan, disolusi dan
tabletabilitas bila dibandingkan dengan bahan aktif TMS. Kecenderungan capping
tidak teramati pada tablet KGH TMS:OXA:H2O.
Diamati pengaruh kompresi terhadap karakteristik fisikokimia dan fisikomekanik.
Data indeks kristalinitas, ukuran kristal, dan FWHM bahan aktif TMS dan KGH
TMS:OXA:H2O yang dibuat dengan metode SE dan USSC menunjukkan
terjadinya perubahan seiring meningkatnya kekuatan kompresi. Kompresi mampu
mengganggu struktur kristal dan memicu pembentukan non-kristal. Hasil
spektrum ATR-FTIR relatif tetap tidak berubah, menunjukkan pengaruh tekanan
kompresi tidak banyak mengubah karakteristik kristalinitas TMS maupun KGH.
Kompresi tidak sampai menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik. Hasil uji
disolusi tablet TMS dan tablet KGH SE maupun USSC berbagai kekuatan
kompresi menunjukkan semua tablet tidak mengalami disintegrasi pada media
dapar fosfat pH 7,5 pada uji disolusi.
Salah satu upaya untuk mengatasi sintering pada tablet TMS maupun KGH
TMS:OXA:H2O (2:1,5:3) adalah dengan menambahkan eksipien berupa
disintegran. Disintegran yang digunakan yaitu Starch 1500 (S1500), sodium
starch glikolat (SSG), mikrokristalin selulosa (MCC) dan croscarmellose sodium
(CCS) dengan perbandingan TMS/KGH:disintegran (1:9) dan (3:7) b/b. Pengujian
terhadap campuran TMS:disintegran dan KGH:disintegran dilakukan pada
campuran fisik, campuran digiling, campuran dikompresi tablet, dan tablet yang
dihancurkan kembali. Karakterisasi meliputi PXRD dan SEM serta dilakukan uji
disolusi dan ditentukan tensile strength campuran TMS/KGH:disintegran tersebut.
Laju disolusi dan tabletabilitas campuran KGH:disintegran (1:9) dan (3:7) lebih
tinggi dibandingkan dengan campuran TMS:disintegran (1:9) dan (3:7).
Kombinasi KGH:CCS dengan perbandingan (1:9) menghasilkan laju disolusi dan
tabletabilitas tertinggi bila dibandingkan dengan disintegran lain pada semua
perlakuan. Perlakuan campuran yang digiling memberikan disolusi tertinggi
iii
dengan DP60 menit yaitu sekitar 105,90±0,17% dan efisiensi disolusi (ED60)
menit ke-60 yaitu sekitar 101,09±0,48%. Untuk perlakuan campuran dikompresi
tablet dan tablet yang dihancurkan, laju disolusi KGH:CCS (1:9) dibandingkan
dengan tablet inovator Micardis®. KGH:CCS (1:9) memberikan efisiensi disolusi
(ED60) yang lebih baik daripada tablet inovator.
Penelitian ini telah mengungkap fenomena yang terjadi akibat berbagai pengaruh
perlakuan terhadap sifat padatan TMS. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa
teknik rekayasa kristal melalui pembentukan KGH TMS:OXA:H2O (2:1,5:3)
dapat memperbaiki sifat kimia fisika dan teknologi TMS. Penambahan eksipien
disintegran terhadap TMS dan KGH dapat meningkatkan disolusi TMS yang
cukup signifikan, bahkan KGH:CCS (1:9) memberikan ED60 yang lebih baik
daripada produk inovator Micardis®. Studi ini merupakan salah satu alternatif
untuk pengembangan teknologi formulasi tablet TMS tanpa menggunakan zat
basa seperti meglumin yang selama ini selalu dipakai dalam formulasi produk
inovator untuk meningkatkan disolusinya.