Perpustakaan Digital ITB

Kurkumin merupakan produk alam yang dikandung rimpang kunyit (Curcuma longa L). Aktivitas biologis kurkumin dan turunannya yang telah diuji diantaranya adalah sebagai antioksidan, antibakterial, antifungal, anti-viral, anti-inflamasi dan anti-angiogenik serta agen untuk penyakit degeneratif seperti anti-alzheimer, antikanker dan lainnya. Kendala pengembangan kurkumin sebagai zat aktif antara lain adalah absorbsi yang buruk, kelarutan rendah, metabolism dan eliminasi yang cepat serta ketersediaan hayati yang buruk. Sejumlah usulan untuk meningkatkan ketersediaan hayati kurkumin adalah penggunaan bersama ajuvan, dalam bentuk nanopartikel, kompleks logam-kurkumin, pengembangan senyawa baru yang analog dengan kurkumin, serta konjugasi dan biokonjugasi. Penelitian ini mengembangkan senyawa baru analog kurkumin yang didesain dengan pendekatan kemiripan farmakofor yang diperoleh secara ligand-based. Oleh karena itu, penelitian diawali dengan pencarian senyawa pemandu (lead compound). Senyawa pemandu menjadi dasar dalam penentuan model farmakofor analog kurkumin, dan model farmakofor yang diperoleh secara ligand-based selanjutnya menjadi dasar dalam desain senyawa analog kurkumin yang baru. Senyawa analog kurkumin hasil desain dipelajari sifat fisikokimia dan farmakokinetikanya dengan pendekatan druglikeness analysis dengan kurkumin sebagai pembanding. Senyawa analog kurkumin hasil desain juga dipelajari interaksinya dengan protein DYRK2, yaitu reseptor kanker yang banyak dipelajari dalam pencarian kandidat antikanker karena peranannya sebagai salah satu regulator proteasome. Sel yang kekurangan DYRK2 menunjukkan proliferasi yang lebih lambat. Senyawa analog kurkumin hasil desain disintesis diuji aktivitas sitotoksisitas secara in vitro terhadap sel HeLa (sel kanker mulut rahim), WiDR (sel kanker usus), HepG2 (sel kanker hati), T47D (sel kanker payudara), MCF-7 (sel kanker payudara) dan Vero (sel normal) dengan menggunakan kurkumin dan sisplatin sebagai pembanding. Hasil analisis farmakofor senyawa pemandu (kurkumin dan 23 senyawa analog kurkumin yang terbukti aktif sebagai penghambat proliferasi sel ?B) telah terpilih model farmakofor yang memiliki fitur akseptor dan donor H-bond dari gugus hidroksi (-OH) yang terikat pada posisi para cincin aromatik, fitur aromatik, dan fitur akseptor H-bond dari oksigen karbonil. Dari desain senyawa berdasarkan kemiripan fitur farmokofor telah diperoleh enam senyawa analog kurkumin, yaitu (1E,4E)-1,5-bis(4-hydroxyphenyl)penta-1,4-dien3-one, atau dihidroksidibenzalaseton (DOHDAC); (1E,4E)-1,5-bis(3,4- dihydroxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one, atau tetrahidroksi-dibenzalaseton (TOHDAC); ((1E,4E)-3-oxopenta-1,4-diene-1,5-diyl)bis(4,1-phenylene) diacetate, atau diasetatdibenzalaseton (DADBAC) ((1E,4E)-3-oxopenta-1,4-diene-1,5- diyl)bis(benzene-4,1,2-triyl) tetraacetate, atau tetraasetatdibenzalaseton (TADBAC); diethyl 2,2'-((((1E,4E)-3-oxopenta-1,4-diene-1,5-diyl)bis(4,1- phenylene))bis(oxy)) diacetat, atau dietilasetat-O-dibenzalaseton (DEAODBAC); dan 4-formyl-1,2-phenylene diacetate, atau diasetatbenzaldehid (DABA). Berdasarkan prediksi absorpsi dan permeabilitas membran menggunakan parameter nilai logP dan logD menunjukkan bahwa keenam senyawa analog kurkumin mampu menembus membran biologis dengan baik. Hasil prediksi distribusi obat dalam menembus sawar darah-otak menunjukkan bahwa keenam senyawa analog Kurkumin mempunyai kemampuan penembusan lebih baik daripada kurkumin. Enam senyawa analog kurkumin tidak menghambat CYP3A4 dan dua senyawa DEAODBAC dan DOHDBAC dapat menjadi substrat CYP3A4. Enam senyawa analog kurkumin menunjukkan waktu paro prediktif di atas 0,5 yang berarti dapat direkomendasikan sebagai kandidat obat yang baik. Berdasarkan hasil prediksi FDAMDD menunjukkan bahwa kurkumin dan enam senyawa analog kurkumin tidak bersifat toksik. Simulasi penambatan molekular menunjukkan afinitas TOHDBAC (?13,62 kkal/ mol) dan DOHDBAC (?12,48 kkal/mol) adalah lebih baik daripada kurkumin (?12,46 kkal/mol) dalam interaksinya dengan protein DYRK2. Simulasi dinamika molekular menunjukkan keenam analog kurkumin memiliki energi pengikatan dengan DYRK2 lebih rendah dibanding kurkumin (?53.058 kJ/mol) sehingga diprediksi memiliki aktivitas antikanker yang lebih tinggi dibanding kurkumin. Kurkumin merupakan ligan standar pada reseptor 5ZTN. Hasil uji sitotoksisitas menunjukkan bahwa senyawa TOHDBAC mempunyai aktivitas sitotoksik terbaik diantara enam analog kurkumin karena mempunyai nilai IC50 pada sel HeLa (2,95 µM), WiDR (5,33 µM), T47D (4,26 µM) dan HepG2 (18,56 µM) yang lebih baik dibanding kurkumin. Nilai IC50 TOHDBAC tersebut juga lebih baik dibanding sisplatin pada sel HeLa, WiDR, dan HepG2. DOHDBAC (2,34 µM) dan DADBAC (5,39 µM) memiliki IC50 lebih baik daripada kurkumin dan sisplatin terhadap HepG2. Hasil uji pada sel Vero menunjukkan bahwa sisplatin dan kurkumin memiliki sitotoksisitas yang lebih tinggi dibanding keenam analog kurkumin.