Perpustakaan Digital ITB

Kanker payudara merupakan penyakit dengan tingkat kematian tertinggi kedua pada wanita. Dengan demikian, upaya penemuan terapi kanker telah menjadi prioritas utama saat ini di samping pembedahan dan radioterapi. Di antara beberapa target protein yang diekspresikan secara berlebihan pada sel kanker, reseptor inti REV-ERB?menarik untuk dipelajari. Sifat kompleks-logam dari ligannya, yaitu Fe-protoporphyrin IX (Heme), memungkinkan untuk dijadikan pilihan dalam beberapa modalitas terapi sebagai fotonuklease, fotosensitiser, dan fluoresence imaging. Penggantian besi (Fe) dengan kobalt (Co) sebagai atom logam pusat porfirin telah mengubah aksinya dari agonis menjadi antagonis REV-ERB?. Mekanisme yang tepat di balik fenomena ini masih belum dapat dijelaskan, meskipun telah tersedia struktur kristal REV-ERB?yang membentuk kompleks dengan Heme dan CoPP. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki pengaruh perbedaan atom logam pusat pada kedua porfirin terhadap mekanisme agonis dan antagonis menggunakan simulasi dinamika molekular (MD). Sebelum dilakukan simulasi MD, pose awal Heme dan CoPP terhadap reseptor REV-ERB?dalam bentuk agonis dan antagonis diprediksi berdasarkan simulasi penambatan molekular menggunakan perangkat lunak AutoDock 4.2. Selanjutnya dilakukan simulasi MD terhadap keempat sistem kompleks selama 200 ns untuk mengamati dinamika struktur kedua ligan dalam REV-ERB? menggunakan perangkat lunak Gromacs 2016.3. Untuk memastikan kemampuan dalam mengikat nuclear receptor co-repressor (NCoR) maka dilakukan simulasi penambatan molekular berbasis protein-peptida menggunakan perangkat lunak PatchDock. Energi bebas ikatan dari kedua senyawa dihitung dengan menggunakan metode MM/PBSA. Berdasarkan hasil penambatan molekular, Heme memiliki afinitas terbaik terhadap Antagonis-REV-ERB?dan Agonis-REV-ERB?, yaitu dengan nilai masing-masing sebesar ?65,91 kJ/mol dan ?71,10 kJ/mol. Hasil simulasi dinamika molekular menunjukkan CoPP mengubah konformasi situs pengikatan ligan dari REV-ERB?, sehingga mengganggu area pengikatan untuk NCoR. Heme memiliki nilai energi bebas ikatan yang baik terhadap reseptor agonis (?262,38 kJ/mol), sedangkan CoPP memiliki nilai energi bebas ikatan yang baik terhadap reseptor antagonis (?240,79 kJ/mol) selama simulasi dinamika molekular. Kemudian, hasil simulasi penambatan molekular berbasis protein-peptida antara kompleks Heme dan Agonis-REV-ERB?terhadap NCoR memiliki afinitas yang paling baik, dengan nilai ACE dan energi bebas ikatan masing-masing sebesar ?74,60 kJ/mol dan ?13,33 kJ/mol. Hasil ini menunjukkan bahwa perubahan atom logam pusat porfirin dapat mengubah perilaku dalam interaksinya. Dengan demikian, diperlukan kehatian-hatian dalam modifikasi struktur porfirin, terutama untuk tujuan diagnosis dan terapi kanker sehingga terhindar dari efek yang tidak diinginkan.