Perpustakaan Digital ITB

Telmisartan (TMS) termasuk ke dalam obat kelas II dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS), yaitu obat yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi. Selain itu, TMS juga memiliki daya alir yang buruk sehingga dapat menimbulkan masalah pada proses pembuatan sediaan farmasi. Tujuan penelitian ini adalah untuk memperoleh kristal multikomponen TMS dengan berbagai koformer yang dapat memperbaiki sifat kimia fisika TMS yang meliputi kelarutan dan disolusi, serta sifat teknologi TMS meliputi daya alir dan tabletabilitas. Selain itu, penelitian ini juga untuk mengetahui pengaruh beberapa disintegran terhadap disolusi dan tabletabilitas kristal multikomponen yang terbentuk dengan beberapa perlakuan selanjutnya dibandingkan dengan TMS murni serta produk inovator Micardis®. Telmisartan (TMS) stabil terhadap pengaruh penggilingan dan pemanasan. Penggilingan TMS selama 15, 30, 45 dan 60 menit tidak menyebabkan transformasi polimorfik. Pemanasan TMS selama satu jam pada suhu 150° dan 180 °C tidak menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik namun pada suhu 280 °C, TMS mengalami dekomposisi. Pengaruh pH terhadap kelarutan TMS menunjukkan TMS lebih mudah larut pada pH 1,2 daripada pH 4,5 dan 6,8. Kelarutan TMS sangat tinggi pada pH 12. Koformer yang dipilih adalah turunan asam karboksilat yaitu asam oksalat (OXA), asam sitrat (CIT), asam fumarat (FUM) dan asam suksinat (SUC). Pola difraksi sinar-X serbuk menunjukkan TMS membentuk kristal multikomponen dengan asam oksalat (OXA), asam sitrat (CIT) dan asam fumarat (FUM), sedangkan dengan asam suksinat (SUC) tidak membentuk kristal multikomponen. Karakterisasi dengan Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), mikroskop polarisasi dan analisis termal serta pengujian sifat-sifat fisikokimia berupa kelarutan dan laju disolusi dilakukan setelah terbentuk kristal multikomponen. Kelarutan kristal multikomponen TMS-OXA, TMS-CIT dan TMS-FUM di dalam air pada suhu 25 °C berturut-turut adalah sekitar 11,4; 2,7; dan 4,7 kali lebih tinggi daripada TMS murni, sedangkan kelarutan kompleks non kristal multikomponen TMS-SUC sama dengan TMS murni. ii Kristal multikomponen TMS-OXA kemudian dipilih untuk diteliti lebih lanjut. Pembuatan kristal multikomponen dilakukan dengan menggunakan dua metode berbasis larutan, yaitu metode solvent evaporation (SE) dan Ultrasound assisted Solution Cocrystallization (USSC). Hasil pengujian sifat teknologi kristal multikomponen TMS-OXA menunjukkan bahwa daya alir, tabletabilitas dan plastisitas kristal multikomponen yang dibuat dengan metode SE maupun USSC memberikan hasil yang lebih baik daripada TMS murni. Serbuk kristal multikomponen TMS-OXA SE dan USSC dapat dikompresi menjadi tablet pada semua pemberian gaya kompresi (4,98 ????29,89 kN) tetapi TMS mengalami fracture ditandai dengan terjadinya capping di atas tekanan 14,98 kN. Penentuan struktur kristal tunggal dengan difraksi sinar-X kristal tunggal (SCXRD) dilakukan untuk menjelaskan struktur kristal multikomponen dan data menunjukkan bahwa sistem multikomponen yang terbentuk adalah kokristal garam hidrat (KGH) TMS:OXA:H2O (2:1,5:3). Kokristal garam hidrat (KGH) TMS:OXA:H2O (2:1,5:3) memiliki sistem kristal triklinik dengan space group P - 1. Dengan pembentukan KGH terjadi peningkatan kelarutan, disolusi dan tabletabilitas bila dibandingkan dengan bahan aktif TMS. Kecenderungan capping tidak teramati pada tablet KGH TMS:OXA:H2O. Diamati pengaruh kompresi terhadap karakteristik fisikokimia dan fisikomekanik. Data indeks kristalinitas, ukuran kristal, dan FWHM bahan aktif TMS dan KGH TMS:OXA:H2O yang dibuat dengan metode SE dan USSC menunjukkan terjadinya perubahan seiring meningkatnya kekuatan kompresi. Kompresi mampu mengganggu struktur kristal dan memicu pembentukan non-kristal. Hasil spektrum ATR-FTIR relatif tetap tidak berubah, menunjukkan pengaruh tekanan kompresi tidak banyak mengubah karakteristik kristalinitas TMS maupun KGH. Kompresi tidak sampai menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik. Hasil uji disolusi tablet TMS dan tablet KGH SE maupun USSC berbagai kekuatan kompresi menunjukkan semua tablet tidak mengalami disintegrasi pada media dapar fosfat pH 7,5 pada uji disolusi. Salah satu upaya untuk mengatasi sintering pada tablet TMS maupun KGH TMS:OXA:H2O (2:1,5:3) adalah dengan menambahkan eksipien berupa disintegran. Disintegran yang digunakan yaitu Starch 1500 (S1500), sodium starch glikolat (SSG), mikrokristalin selulosa (MCC) dan croscarmellose sodium (CCS) dengan perbandingan TMS/KGH:disintegran (1:9) dan (3:7) b/b. Pengujian terhadap campuran TMS:disintegran dan KGH:disintegran dilakukan pada campuran fisik, campuran digiling, campuran dikompresi tablet, dan tablet yang dihancurkan kembali. Karakterisasi meliputi PXRD dan SEM serta dilakukan uji disolusi dan ditentukan tensile strength campuran TMS/KGH:disintegran tersebut. Laju disolusi dan tabletabilitas campuran KGH:disintegran (1:9) dan (3:7) lebih tinggi dibandingkan dengan campuran TMS:disintegran (1:9) dan (3:7). Kombinasi KGH:CCS dengan perbandingan (1:9) menghasilkan laju disolusi dan tabletabilitas tertinggi bila dibandingkan dengan disintegran lain pada semua perlakuan. Perlakuan campuran yang digiling memberikan disolusi tertinggi iii dengan DP60 menit yaitu sekitar 105,90±0,17% dan efisiensi disolusi (ED60) menit ke-60 yaitu sekitar 101,09±0,48%. Untuk perlakuan campuran dikompresi tablet dan tablet yang dihancurkan, laju disolusi KGH:CCS (1:9) dibandingkan dengan tablet inovator Micardis®. KGH:CCS (1:9) memberikan efisiensi disolusi (ED60) yang lebih baik daripada tablet inovator. Penelitian ini telah mengungkap fenomena yang terjadi akibat berbagai pengaruh perlakuan terhadap sifat padatan TMS. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa teknik rekayasa kristal melalui pembentukan KGH TMS:OXA:H2O (2:1,5:3) dapat memperbaiki sifat kimia fisika dan teknologi TMS. Penambahan eksipien disintegran terhadap TMS dan KGH dapat meningkatkan disolusi TMS yang cukup signifikan, bahkan KGH:CCS (1:9) memberikan ED60 yang lebih baik daripada produk inovator Micardis®. Studi ini merupakan salah satu alternatif untuk pengembangan teknologi formulasi tablet TMS tanpa menggunakan zat basa seperti meglumin yang selama ini selalu dipakai dalam formulasi produk inovator untuk meningkatkan disolusinya.