Article Details

PERBAIKAN SIFAT FISIKOKIMIA DAN TEKNOLOGI DESLORATADIN MELALUI REKAYASA KRISTAL MULTIKOMPONEN

Oleh   Ahmad Ainurofiq [30715011]
Kontributor / Dosen Pembimbing : Prof. Dr. Sundani Nurono;Dr.rer.nat. Rachmat Mauludin, S.Si., Apt., M.Si.;Dr. Diky Mudhakir, S.Si., M.Si.;
Jenis Koleksi : S3-Disertasi
Penerbit : Farmasi
Fakultas : Sekolah Farmasi (SF)
Subjek :
Kata Kunci : desloratadin, asam benzoat, kristal multikomponen, ko-amorf, garam, tabletabilitas, stabilitas.
Sumber :
Staf Input/Edit : yana mulyana  
File : 1 file
Tanggal Input : 2019-02-07 10:15:46

Bahan aktif farmasi menghadapi tantangan dalam komersialisasi dan pengembangan karena sifat fisikokimia dan fisikomekanik yang tidak menguntungkan. Desloratadin (DES) digunakan untuk mengobati rinitis alergi, urtikaria, dan anti inflamasi yang menunjukkan perilaku mekanis yang buruk dan kelarutan yang rendah. Terutama, perilaku mekanik DES yang dimanifestasikan dengan terjadinya capping, selama proses tabletasi. Rekayasa kristal dengan pembuatan kristal multikomponen telah diketahui mampu memperbaiki kekurangan sifat mekanik karena sangat terkait dengan pengaturan molekuler dalam kisi kristal yang mempunyai peran penting dalam desain bahan untuk mudah ditabletasi. Sampai saat ini, tidak ada pendekatan rekayasa kristal yang dilaporkan mengatasi masalah yang tidak menguntungkan dari DES. Tujuan dari penelitian ini untuk memperoleh kristal multikomponen dari DES dengan berbagai koformer, yang hasil sintesisnya mampu mengatasi tabletabilitas buruk, kelarutan yang rendah, dan memperbaiki laju disolusi. Selain itu, penelitian ini juga untuk mengetahui fenomena koamorfisasi untuk memperbaiki laju disolusi, kelarutan, dan stabilitas DES. Penelitian ini juga untuk mengetahui pengaruh perlakuan yang biasa terjadi selama manufaktur meliputi: pengaruh pelarut, penggilingan, pemanasan, dan tekanan kompresi terhadap beberapa kemungkinan perubahan sifat fisikokimia DES maupun kristal multikomponen, terutama transformasi polimorfik. Sintesis kristal multikomponen dilakukan antara DES dengan 26 koformer pada rasio molar 1:1 menggunakan metode penguapan pelarut. Pelarut yang digunakan sebanyak 12 jenis. Hasil pembuatan kristal multikomponen dievaluasi dengan mikroskop polarisasi, apabila muncul habit kristal baru campuran DES dengan koformer yang berbeda dengan habit DES maupun koformer maka menunjukkan prediksi awal terbentuknya senyawa kristal multikomponen. Komponen campuran yang dimungkinkan terbentuk, selanjutnya dikarakterisasi menggunakan: powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), scanning electron microscopy (SEM), dan pengujian stabilitasnya. Penentuan struktur kristal multikomponen menggunakan single crystal X-ray diffraction (SCXRD), selanjutnya dilakukan pengujian sifat fisikokimia yang meliputi kelarutan, dan laju disolusi. Pengujian sifat fisikomekanik kristal multikomponen meliputi pengujian tabletabilitas (tensile strength), pengujian flowabilitas dan kompresibilitas (indeks Carr dan rasio Hausner), pengujian elastisitas (elastic recovery), dan penentuan bidang luncur (slip plane). Penelitian ini juga melakukan pembuatan ko-amorf dari DES dan asam benzoat (BA) dengan metode melt-quenching dan dikarakterisasi menggunakan DSC, FT-IR, PXRD, dan mikroskop polarisasi. Profil disolusi, kelarutan, dan stabilitas fisik ko-amorf DES-BA ditentukan. Penelitian lebih lanjut, mengevaluasi DES dan kristal multikomponen dari pengaruh pelarut, penggilingan, pemanasan, maupun tekanan kompresi terhadap sifat fisikokimia yang dikarakterisasi dengan PXRD, FTIR, DSC, SEM, dan pengujian kelarutan. Hasil pemeriksaan bahan baku DES menunjukkan polimorf bentuk I berdasarkan hasil konfirmasi FTIR, XRD, dan DSC. Pengujian DES dengan koformer hanya muncul satu koformer yaitu asam benzoat (BA) yang terbentuk kristal multikomponen. Hasil semua karakterisasi DES-BA mengindikasikan terbentuknya fase kristal padat baru, yang berbeda dengan komponen individu DES dan BA yang memastikan terbentuknya kristal multikomponen. Stabilitas kristal multikomponen diamati dengan PXRD dan FTIR dalam kondisi yang dipercepat selama 4 bulan dalam suhu 40°C/ RH 75% menunjukkan hasil yang stabil tidak mengalami perubahan pola dibandingkan sebelum perlakuan. Analisis struktur kristal tunggal mengungkapkan bahwa kristal multikomponen baru ini dikategorikan sebagai garam karena adanya transfer proton dari BA ke molekul DES. Dengan pembentukan kristal multikomponen garam, menunjukkan bahwa tabletabilitas dan plastisitas kristal multikomponen meningkat dan berbeda dengan obat induk. Selain itu, kecenderungan capping maupun laminasi tidak diamati pada kristal multikomponen DES-BA. Keberadaan struktur berlapis dan bidang luncur dari kristal multikomponen dikaitkan dengan perbaikan kemampuan tabletabilitas, yang tidak ada pada DES. DES-BA dalam kasus ini menunjukkan kelarutan yang meningkat dalam media air dan HCl 0,1 N, serta profil disolusi yang lebih baik. Hasil analisis membuktikan ko-amorf DES-BA sudah terbentuk sempurna dan homogen. Percobaan DSC menunjukkan bahwa suhu transisi kaca (Tg) dari koamorf DES-BA yang diuji memiliki Tg tunggal yang lebih tinggi daripada DES amorf. FT-IR mengungkap interaksi yang kuat terutama pembentukan garam. Tingkat disolusi dan kelarutan ko-amorf DES-BA (1: 1) diperoleh lebih besar daripada bentuk kristal DES. Pemeriksaan stabilitas fisik selama 3 bulan pada 40°C dengan RH 75% menunjukkan ko-amorf DES-BA lebih stabil daripada bentuk tunggal DES amorf. Pengaruh tekanan kompresi terhadap karateristik fisikokimia dan fisikomekanik menunjukkan perubahan yang relatif kecil dari kristalinitas DES maupun kristal multikomponen yang direpresentasikan dari data degree of crystallinity, crystallite size, dan FWHM. Nilai perubahan kritalinitas pada DES lebih besar dibandingkan kristal multikomponen dengan bertambahnya tekanan kompresi. Spektra ATR- FTIR menunjukkan pola yang sama, hal ini membuktikan pengaruh tekanan kompresi tidak banyak mengubah kristalinitas DES maupun kristal multikomponen. Kompresi tidak sampai menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik. Pengamatan SEM menunjukkan kecenderungan adanya perlekatan antar partikel pada DES dan tidak terjadi pada kristal multikomponen. Tabletabilitas dari DES dan kristal multikomponen apabila dihubungkan lebih dipengaruhi oleh faktor internal berupa bidang luncur, sedangkan faktor eksternal berupa tekanan kompresi relatif tidak mempengaruhi hasil dari tabletabilitas. Transformasi polimorfik terjadi pada DES, namun tidak terjadi pada kristal multikomponen. Kristal multikomponen stabil dari pengaruh pelarutan, pemanasan, penggilingan, dan kompresi. Proses transformasi DES dipicu oleh pengaruh rekristalisasi dengan pelarut yang berbeda menghasilkan polimorf yang berbeda, perlakuan saat penguapan pelarut disertai pemanasan juga menyebabkan transformasi polimorfik. Proses penggilingan telah menginduksi terjadinya transformasi polimorfik I ke polimorf II. Adapun pengaruh pemanasan telah menginisiasi pembentukan polimorf II dari polimorf I, meskipun hasilnya merupakan campuran kedua polimorf. Hasil akhir menunjukkan kristal multikomponen DES-BA dapat memperbaiki tabletabilitas, kelarutan, dan mempunyai stabilitas yang bagus. Adapun, pembentukan sistem lain berupa ko-amorf DES-BA telah menunjukkan potensi untuk memperbaiki stabilitas, meningkatkan kelarutan dan disolusi. Namun, apabila dibandingkan antara kristal multikomponen dengan ko-amorf menunjukkan kristal multikomponen lebih stabil. Evaluasi yang terkait pengaruh penggilingan, pelarutan, pemanasan, dan tekanan kompresi menunjukkan kristal multikomponen tidak mengalami transformasi polimorfik, sedangkan pada DES menunjukkan adanya transformasi polimorfik. Studi ini memberikan informasi bahwa kristal multikomponen DES-BA bisa dikembangkan ke arah formulasi yang layak secara fisikokimia dan fisikomekanik.