Article Details

KAJIAN KRISTALOGRAFIK CAMPURAN OBAT LOPINAVIR DAN RITONAVIR

Oleh   Arif Budi Setianto [30712013]
Kontributor / Dosen Pembimbing : Prof. Dr. Sundani Nurono ; Veinardi Suendo,Ph.D;
Jenis Koleksi : S3-Disertasi
Penerbit : Farmasi
Fakultas : Sekolah Farmasi (SF)
Subjek :
Kata Kunci : lopinavir, ritonavir, peleburan, penggilingan, kompresi, kristal tunggal, tabletabilitas.
Sumber :
Staf Input/Edit : yana mulyana  
File : 7 file
Tanggal Input : 2019-02-06 10:00:00

Perlakuan secara fisik terhadap bahan obat dan campurannya, baik berupa penggilingan, peleburan maupun pengeringan seringkali disengaja dalam sebuah formulasi sediaan obat untuk meningkatkan kelarutan dan kompaktibilitas bahan aktifnya. Lopinavir (LPV) dan ritonavir ( RTV) adalah obat anti virus yang digunakan dalam bentuk kombinasi yang formulasinya dibuat dengan tehnik hot melt extrusion (HME) dengan penambahan eksipien (kopovidon, PEG, sodium stearil fumarat). HME adalah tehnik pencampuran, penggilingan, peleburan serta pengecilan ukuran partikel dalam satu proses. Penelitian ini berupaya mengungkap interaksi antara LPV dan RTV akibat peleburan, penggilingan dan kompresi. Kombinasi bahan aktif farmasi (BAF) dapat menunjukkan fenomena interaksi intermolekuler seperti halnya kombinasi LPV dan RTV yang diprediksi terjadi secara teoritis. Pada penelitian ini juga diungkap fenomena transformasi fasa antara LPV-RTV dan interaksi LPV dengan berbagai koformer seperti: sistein, taurin, valin, asam orotik, asam barbiturat dalam pelarut aseton, etil asetat, dietil eter dan sikloheksan. Perlakuan awal untuk mengetahui adanya interaksi antara LPV-RTV adalah peleburan campuran LPV-RTV (1:1) dan hasilnya dikarakterisasi dengan sinar-X serbuk dan analisis termal DSC (differential scanning calorimetric). Tahap kedua dibuat campuran LPV-RTV berbagai fraksi molar dikarakterisasi menggunakan differential thermal analysis (DTA) dan dibuat diagram fasanya. Langkah selanjutnya LPV, RTV dan campurannya (1:1) dibuat dalam dua bets, pertama digiling dengan mortar grinder selama 5-60 menit dan kedua dikompresi dengan tekanan 37,5 - 187,5 MPa. Keberadaan transformasi fasa pada LPV, RTV dan campurannya (1:1) dikarakterisasi dan dianalisis menggunakan difraksi sinar-X serbuk, DSC, scanning electron microscope (SEM), Fourier transfer infrared (FT-IR) serta Raman. Hasil penggilingan LPV lebih dari 5 menit menjadi amorf, sedangkan RTV tetap kristalin dan campuran LPV-RTV merupakan perpaduan amorf dan kristalin berdasarkan difraktogram sinar-X serbuk. Termogram DSC LPV melebur dengan dua puncak endotermik (81,13 dan 99,35 o C) sedangkan RTV hanya satu dan tajam (124,7 o C). Peleburan LPV, RTV dan LPV-RTV(1:1) berturut-turut pada 100, 130 dan 100 o C tidak ada perubahan fasa baru. Profil diagram fasa campuran LPV-RTV berbagai fraksi molar menunjukkan suhu lebur campuran berada ii diantara suhu lebur masing-masing. Penggilingan serbuk LPV, RTV dan LPV- RTV (1:1), menyebabkan penurunan suhu lebur kecuali pada penggilingan RTV tunggal. Perubahan puncak endotermik analisis DSC hasil kompresinya hampir tidak ada. Penggilingan LPV selama 60 menit menghasilkan spektra IR (puncak bilangan gelombang 3374, 1661 cm -1 ) dan Raman (1664 cm -1 ) yang melebar menunjukkan pola bentuk padatan amorf, sedangkan penggilingan RTV selama 60 menit tidak mengalami pelebaran puncak vibrasi. Penggilingan selama 60 menit campuran LPV-RTV menghasilkan spektra IR dan Raman seperti gabungan spektra komponen masing-masing. Analisis spektroskopi hasil kompresi LPV , RTV dan LPV-RTV(1:1) muncul vibrasi spektra IR yang kuat pada bilangan gelombang 1703 cm -1 (LPV), 1659 cm -1 (RTV) dan 3357, 3329 cm -1 (LPV-RTV), sedangkan pada spektra Raman tidak ada perubahan. Perubahan morfologi serbuk LPV, RTV dan campuran keduanya secara nyata ditunjukkan oleh fotomikrograf SEM setelah penggilingan lebih dari 5 menit. Fotomikrograf SEM hasil kompresi LPV menunjukkan padatan yang kompak dibandingkan lainnya. Berdasarkan fenomena yang telah dijelaskan di atas, menunjukkan bahwa LPV dan RTV tidak terjadi interaksi, maka langkah selanjutnya dilakukan teknik rekayasa kristal dengan cara LPV dicampur koformer sebagai pengganti RTV. Pencampuran LPV dengan koformer melalui metode pencampuran basah selalu dihasilkan transformasi fasa berupa solvat LPV dari pelarut yang digunakan. Solvat LPV yang dihasilkan (LPV aseton, LPV etilasetat, LPV sikloheksan dan LVP dietil eter) dikarakterisasi menggunakan XRD kristal tunggal dan XRD-DSC simultan dan dikompresi untuk mengetahui tabletabilitasnya. Karakterisasi XRD kristal tunggal dihasilkan beberapa struktur kristal tunggal solvat LPV yang ditunjukkan dari data ekstensi cif (crystallographic information file) yang belum pernah dipublikasikan sebelumnya. Data cif solvat LPV menunjukkan bahwa space group (P212121) dan sistem kristal ortorombik. Pelarut yang terikat di dalam solvat LPV sangat sulit dilepaskan dengan cara penguapan sederhana, hal ini ditunjukkan dari difraktogram DSC-XRD simultan, kecuali pelarut pada LPV (hidrat). Tabletabilitas LPV, RTV, campuran LPV-RTV dan solvat LPV berbeda satu dengan lainnya. LPV dan campuran LPV-RTV mempunyai tensile strength lebih tinggi pada tekanan kompresi yang sama dibandingkan RTV. Keberadaan bidang luncur pada LPV di hkl (002) menyebabkan LPV bersifat deformasi plastis. Urutan tabletabilitas hidrat/solvat LPV adalah LPV aseton