2018_DS_PP_ARIF_BUDI_SETIANTO_1-COVER.pdf
PUBLIC yana mulyana 2018_DS_PP_ARIF_BUDI_SETIANTO_1-BAB_1.pdf
PUBLIC yana mulyana 2018_DS_PP_ARIF_BUDI_SETIANTO_1-BAB_2.pdf
PUBLIC yana mulyana 2018_DS_PP_ARIF_BUDI_SETIANTO_1-BAB_3.pdf
PUBLIC yana mulyana 2018_DS_PP_ARIF_BUDI_SETIANTO_1-BAB_4.pdf
PUBLIC yana mulyana 2018_DS_PP_ARIF_BUDI_SETIANTO_1-BAB_5.pdf
PUBLIC yana mulyana 2018_DS_PP_ARIF_BUDI_SETIANTO_1-PUSTAKA.pdf
PUBLIC yana mulyana
Perlakuan secara fisik terhadap bahan obat dan campurannya, baik berupa
penggilingan, peleburan maupun pengeringan seringkali disengaja dalam sebuah
formulasi sediaan obat untuk meningkatkan kelarutan dan kompaktibilitas bahan
aktifnya. Lopinavir (LPV) dan ritonavir ( RTV) adalah obat anti virus yang
digunakan dalam bentuk kombinasi yang formulasinya dibuat dengan tehnik hot
melt extrusion (HME) dengan penambahan eksipien (kopovidon, PEG, sodium
stearil fumarat). HME adalah tehnik pencampuran, penggilingan, peleburan serta
pengecilan ukuran partikel dalam satu proses. Penelitian ini berupaya
mengungkap interaksi antara LPV dan RTV akibat peleburan, penggilingan dan
kompresi. Kombinasi bahan aktif farmasi (BAF) dapat menunjukkan fenomena
interaksi intermolekuler seperti halnya kombinasi LPV dan RTV yang diprediksi
terjadi secara teoritis. Pada penelitian ini juga diungkap fenomena transformasi
fasa antara LPV-RTV dan interaksi LPV dengan berbagai koformer seperti:
sistein, taurin, valin, asam orotik, asam barbiturat dalam pelarut aseton, etil asetat,
dietil eter dan sikloheksan.
Perlakuan awal untuk mengetahui adanya interaksi antara LPV-RTV adalah
peleburan campuran LPV-RTV (1:1) dan hasilnya dikarakterisasi dengan sinar-X
serbuk dan analisis termal DSC (differential scanning calorimetric). Tahap kedua
dibuat campuran LPV-RTV berbagai fraksi molar dikarakterisasi menggunakan
differential thermal analysis (DTA) dan dibuat diagram fasanya. Langkah
selanjutnya LPV, RTV dan campurannya (1:1) dibuat dalam dua bets, pertama
digiling dengan mortar grinder selama 5-60 menit dan kedua dikompresi dengan
tekanan 37,5 - 187,5 MPa. Keberadaan transformasi fasa pada LPV, RTV dan
campurannya (1:1) dikarakterisasi dan dianalisis menggunakan difraksi sinar-X
serbuk, DSC, scanning electron microscope (SEM), Fourier transfer infrared
(FT-IR) serta Raman.
Hasil penggilingan LPV lebih dari 5 menit menjadi amorf, sedangkan RTV tetap
kristalin dan campuran LPV-RTV merupakan perpaduan amorf dan kristalin
berdasarkan difraktogram sinar-X serbuk. Termogram DSC LPV melebur dengan
dua puncak endotermik (81,13 dan 99,35
o
C) sedangkan RTV hanya satu dan
tajam (124,7
o
C). Peleburan LPV, RTV dan LPV-RTV(1:1) berturut-turut pada
100, 130 dan 100
o
C tidak ada perubahan fasa baru. Profil diagram fasa campuran
LPV-RTV berbagai fraksi molar menunjukkan suhu lebur campuran berada
ii
diantara suhu lebur masing-masing. Penggilingan serbuk LPV, RTV dan LPV-
RTV (1:1), menyebabkan penurunan suhu lebur kecuali pada penggilingan RTV
tunggal. Perubahan puncak endotermik analisis DSC hasil kompresinya hampir
tidak ada. Penggilingan LPV selama 60 menit menghasilkan spektra IR (puncak
bilangan gelombang 3374, 1661 cm
-1
) dan Raman (1664 cm
-1
) yang melebar
menunjukkan pola bentuk padatan amorf, sedangkan penggilingan RTV selama
60 menit tidak mengalami pelebaran puncak vibrasi. Penggilingan selama 60
menit campuran LPV-RTV menghasilkan spektra IR dan Raman seperti gabungan
spektra komponen masing-masing. Analisis spektroskopi hasil kompresi LPV ,
RTV dan LPV-RTV(1:1) muncul vibrasi spektra IR yang kuat pada bilangan
gelombang 1703 cm
-1
(LPV), 1659 cm
-1
(RTV) dan 3357, 3329 cm
-1
(LPV-RTV),
sedangkan pada spektra Raman tidak ada perubahan. Perubahan morfologi serbuk
LPV, RTV dan campuran keduanya secara nyata ditunjukkan oleh fotomikrograf
SEM setelah penggilingan lebih dari 5 menit. Fotomikrograf SEM hasil kompresi
LPV menunjukkan padatan yang kompak dibandingkan lainnya.
Berdasarkan fenomena yang telah dijelaskan di atas, menunjukkan bahwa LPV
dan RTV tidak terjadi interaksi, maka langkah selanjutnya dilakukan teknik
rekayasa kristal dengan cara LPV dicampur koformer sebagai pengganti RTV.
Pencampuran LPV dengan koformer melalui metode pencampuran basah selalu
dihasilkan transformasi fasa berupa solvat LPV dari pelarut yang digunakan.
Solvat LPV yang dihasilkan (LPV aseton, LPV etilasetat, LPV sikloheksan dan
LVP dietil eter) dikarakterisasi menggunakan XRD kristal tunggal dan XRD-DSC
simultan dan dikompresi untuk mengetahui tabletabilitasnya. Karakterisasi XRD
kristal tunggal dihasilkan beberapa struktur kristal tunggal solvat LPV yang
ditunjukkan dari data ekstensi cif (crystallographic information file) yang belum
pernah dipublikasikan sebelumnya. Data cif solvat LPV menunjukkan bahwa
space group (P212121) dan sistem kristal ortorombik. Pelarut yang terikat di
dalam solvat LPV sangat sulit dilepaskan dengan cara penguapan sederhana, hal
ini ditunjukkan dari difraktogram DSC-XRD simultan, kecuali pelarut pada LPV
(hidrat).
Tabletabilitas LPV, RTV, campuran LPV-RTV dan solvat LPV berbeda satu
dengan lainnya. LPV dan campuran LPV-RTV mempunyai tensile strength lebih
tinggi pada tekanan kompresi yang sama dibandingkan RTV. Keberadaan bidang
luncur pada LPV di hkl (002) menyebabkan LPV bersifat deformasi plastis.
Urutan tabletabilitas hidrat/solvat LPV adalah LPV aseton < LPV sikloheksan <
LPV dietil eter < hidrat LPV < LPV etil asetat.
Penggilingan 30 menit LPV dan dalam campuran RTV mempunyai DE120 paling
besar. Hasil semua uji disolusi DE120 tidak mencapai 50%, baik LPV dalam
keadaan tunggal, campuran dengan RTV maupun dalam bentuk solvat LPV.