Perpustakaan Digital ITB

Nimodipin (NMP) termasuk obat Biopharmaceutics Classification System (BCS) kelas II, mempunyai kelarutan rendah, dan permeabilitas tinggi. Untuk obat-obat seperti ini disolusi merupakan faktor penting yang menentukan (rate limiting step) laju absorpsinya dan akan berpengaruh terhadap ketersediaan hayatinya. NMP mempunyai dua polimorf yaitu modifikasi I dan II. Polimorf yang tersedia di pasaran adalah modifikasi I merupakan bentuk metastabil. Perbedaan polimorf akan memberikan sifat fisika yang berbeda seperti struktur internal, titik lebur, kelarutan, disolusi dan kompresibilitas. Hal yang mungkin menyebabkan terjadinya transformasi polimorf adalah rekristalisasi pelarut, penggilingan, pemanasan, dan kompresi yang umumnya dilakukan dalam proses manufakturing tablet. Untuk bahan aktif yang tersedia dalam bentuk polimorf metastabil dan tergolong pada BCS kelas II perlu dicermati akan terjadinya perubahan polimorf dalam rangka menjamin kualitas produk sediaan yang diinginkan. Upaya peningkatan kelarutan dapat dilakukan dengan metode rekayasa kristal. Rekayasa kristal dilakukan melalui proses kokristalisasi antara bahan aktif dengan koformer untuk membentuk senyawa kokristal. Senyawa kokristal dilaporkan dapat memperbaiki kelarutan, laju disolusi, stabilitas, ketersediaan hayati, dan sifat kompresibilitas dari bahan aktif obat. Pemilihan senyawa koformer dan metoda pembuatannya sangat mempengaruhi keberhasilan pembentukan senyawa kokristal ini. Keberadaan eksipien dan energi mekanik yang ditimbulkan akibat proses manufaktur dapat mempengaruhi kelarutan dan laju disolusi bahan aktif. Laju disolusi NMP pernah dilaporkan berbeda nyata untuk tiap batch produksi. Untuk bahan-bahan yang bermasalah dalam disolusi tabletnya perlu dikaji pengaruh eksipien terhadap laju disolusi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengungkap fenomena fisika yang terjadi dalam usaha peningkatan kelarutan dan disolusi NMP melalui teknik rekayasa kristal menggunakan senyawa koformer farmasi dan dengan penambahan eksipien yang berfungsi sebagai pengisi. Penelitian ini merupakan proses multitahap yang terdiri dari 1) tahapan karakterisasi bahan aktif NMP akibat pengaruh rekristalisasi pelarut, energi termik, dan mekanik terhadap padatan NMP serta uji kelarutannya, 2) rekayasa kristal untuk peningkatan kelarutan dimulai dengan pemilihan koformer, penapisan, dan karakterisasi interaksi yang terjadi, pengujian kelarutan dan disolusi, 3) pengaruh eksipien yang berfungsi sebagai pengisi terhadap peningkatan kelarutan dan disolusi NMP. Bahan aktif NMP dikarakterisasi kesesuaian difraktogram PXRD, termogram DSC, dan FTIR-nya, dibandingkan dengan referensi. Kemudian padatan diberi perlakuan penggilingan, pemanasan, rekristalisasi dalam pelarut dan kompresi, hasilnya dikarakterisasi (PXRD, DSC, mikroskop polarisasi, dan SEM). Berdasarkan hasil karakterisasi dipelajari perubahan yang terjadi pada NMP. Pada proses penggilingan selama 15, 30, 60, dan 120 menit tidak menyebabkan transformasi polimorfik pada padatan NMP. Kelarutan NMP setelah penggilingan tidak berbeda nyata dengan bahan awal. Proses pemanasan selama 60 menit pada suhu 60, 125, dan 150ºC tidak menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik NMP. Terjadi penurunan kelarutan setelah proses pemanasan. Proses rekristalisasi melalui pelarutan selama 60 menit dengan bantuan magnetic stirrer dalam beberapa pelarut organik (etanol, metanol, dan aseton) menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik sebagian modifikasi I ke II, sehingga terdapat campuran polimorf pada hasil akhirnya. Proses kompresi terhadap NMP tunggal dengan berbagai variasi tekanan mulai dari 4,9 sampai 29,4 kN tidak menyebabkan transformasi polimorfik, namun terjadi sintering (hilangnya batas permukaan karena penggabungan partikel) pada permukaan dan patahan tablet. Semakin besar kekuatan kompresi, sintering juga semakin meluas. Akibat sintering ini, molekul air tidak dapat menembus permukaan tablet, sehingga tablet tidak hancur pada uji disintegrasi. Upaya peningkatan kelarutan NMP dilakukan melalui rekayasa kristal untuk pembentukan senyawa kokristal antara NMP dan koformer. Pemilihan koformer berdasarkan sinton yang dimiliki. Beberapa koformer yang terpilih dilanjutkan penapisannya menggunakan metode kontak dingin dan pengukuran PXRD-nya. Dari hasil penapisan dan karakterisasi yang dilakukan, kokristal hanya dapat terbentuk antara NMP dengan isonikotinamid (INA). Pola difraktogram PXRD dari NMP dan INA berbeda dengan senyawa kokristalnya. Diagram fase biner antara NMP dan INA menunjukkan kokristal terbentuk pada perbandingan molar 1:1. Termogram DSC menunjukkan titik lebur kokristal 112ºC, lebih rendah dari titik lebur kedua senyawa awal. Namun pada uji kelarutan, hasilnya menunjukkan tidak terjadi perubahan yang signifikan antara kelarutan NMP awal dan setelah dibentuk menjadi kokristal. Berdasarkan karakterisasi akibat perlakuan kompresi terhadap NMP yang menyebabkan sintering dan perbedaan laju disolusi, maka dilakukan studi pengaruh keberadaaan eksipien yang berfungsi sebagai pengisi terhadap laju disolusi NMP. Eksipien yang dipilih adalah ?-laktosa monohidrat dan mikrokristalin selulosa (MCC) dengan perbandingan NMP:eksipien 10:90, 20:80, dan 30:70 b/b. Pengujian terhadap campuran NMP:eksipien dilakukan pada campuran fisik, campuran digiling, campuran dikompresi menjadi tablet, dan tablet yang dihancurkan kembali. Campuran NMP dan eksipien dikarakterisasi dengan PXRD dan SEM serta uji disolusi. Difraktogram PXRD campuran menunjukkan tidak ada perubahan atau pergeseran puncak difraksi. Uji disolusi menunjukkan bahwa semakin besar jumlah eksipien yang digunakan semakin tinggi jumlah NMP yang terdisolusi. Perlakuan berupa penggilingan, kompresi, maupun gabungan kompresi dan penggilingan mempengaruhi jumlah terdisolusi. Secara umum ?-laktosa monohidrat meningkatkan laju disolusi lebih baik dibandingkan MCC pada semua perlakuan. Penelitian ini telah mengungkap fenomena yang terjadi akibat berbagai pengaruh perlakuan terhadap sifat fisika padatan NMP terutama kelarutan dan disolusi. Pada upaya peningkatan kelarutan NMP melalui rekayasa kristal terbentuk kokristal antara NMP-INA tetapi belum mampu memperbaiki kelarutan dan disolusi NMP. Penambahan eksipien dan pengaruh energi mekanik terhadap campuran NMP-eksipien dapat meningkatkan kelarutan dan disolusi NMP cukup signifikan.