MOLECULAR DOCKING DAN MOLECULAR DYNAMICS UNTUK PENENTUAN INHIBITOR GEN Y ANG BERPOTENSI SEBAGAI FAKTOR RISIKO SINDROM DOWN TESIS Karya tulis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister dari Institut Teknologi Bandung Oleh OSCAR OLETA PALIT NIM: 20923001 (Program Studi Magister Sains Komputasi) INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG Januari 2025 ABSTRAK MOLECULAR DOCKING DAN MOLECULAR DYNAMICS UNTUK PENENTUAN INHIBITOR GEN Y ANG BERPOTENSI SEBAGAI FAKTOR RISIKO SINDROM DOWN Oleh Oscar Oleta Palit NIM: 20923001 (Program Studi Magister Sains Komputasi) Penelitian ini bertujuan mengidentifikasi interaksi antara senyawa potensial inhibitor dan gen yang terkait dengan risiko sindrom Down. Sebanyak 15 senyawa inhibitor dan 15 gen overekspresi pada penderita sindrom Down berhasil diidentifikasi. Dari senyawa tersebut, 11 merupakan turunan imidazo[1,2-a]piridin, dan 4 lainnya adalah turunan catechin golongan flavonoid. Afinitas ikatan antara senyawa dan gen dianalisis menggunakan metode docking molekuler pada perangkat lunak YASARA dengan algoritma Autodock VINA. Hasil menunjukkan tiga kompleks dengan nilai afinitas ikatan terbaik, yaitu DYRK1A-senyawa 8o (-11,2 kcal/mol), BACE2-senyawa 8o (- 11,1 kcal/mol), dan TFAM-senyawa 8o (-11,8 kcal/mol). Ketiga kompleks tersebut selanjutnya dianalisis stabilitas ikatannya dengan simulasi dinamika molekuler menggunakan YASARA dengan force field AMBER14 selama 50 nanodetik. Hasil dinamika molekuler menunjukkan bahwa kompleks DYRK1A adalah yang paling tidak stabil, berdasarkan jumlah ikatan hidrogen, nilai Solvent Accessible Surface Area (SASA), Radius of Gyration (Rg), Root Mean Square Deviation (RMSD), dan Root Mean Square Fluctuation (RMSF) yang lebih tinggi dibandingkan kompleks lainnya. Kompleks BACE2 dan TFAM menunjukkan stabilitas yang lebih baik dengan nilai RMSD dan RMSF di bawah 3 Å. Analisis mesin pembelajaran kemudian dilakukan untuk memprediksi nilai RMSD agar dilihat keakuratannya dengan hasil aktual RMSD dinamika molekuler dengan metode Recurrent Neural Network (RNN), Long Short- Term Memory (LSTM), Convolutional Neural Network (CNN), dan Artificial Neural Network (ANN). Visualisasi prediksi menunjukkan bahwa kompleks DYRK1A lebih menyerupai kondisi aktual, meskipun memiliki Root Mean Square Error (RMSE) tertinggi dibandingkan BACE2 dan TFAM. Metode CNN menghasilkan rata-rata RMSE terendah di antara metode lainnya. Senyawa yang paling berpotensi sebagai inhibitor adalah senyawa 8n karena nilai afinitas ikatannya yang rendah dan stabilitasnya pada kompleks BACE2 dan TFAM. Kata kunci: sindrom Down, docking molekuler, dinamika molekuler, mesin pembelajaran, imidazo[1,2-a]piridin, BACE2, DYRK1A ABSTRACT MOLECULAR DOCKING AND MO LECULAR DYNAMICS FOR DETERMINING GENE INHIBITORS THAT HAVE POTENTIAL AS RISK FACTORS FOR DOWN SYNDROME By Oscar Oleta Palit NIM: 20923001 (Master’s Program in Computational Science) This study aims to identify the interactions between potential inhibitor compounds and genes associated with Down syndrome risk. A total of 15 inhibitor compounds and 15 overexpressed genes in individuals with Down syndrome were identified. Among the compounds, 11 are derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine, while 4 are flavonoid catechin derivatives. Binding affinities between the compounds and genes were analyzed using molecular docking methods with YASARA software and the Autodock VINA algorithm. The results revealed three complexes with the best binding affinities: DYRK1A-8o (-11.2 kcal/mol), BACE2-8o (-11.1 kcal/mol), and TFAM-8o (-11.8 kcal/mol). The stability of these complexes was further analyzed using molecular dynamics simulations with YASARA and the AMBER14 force field for 50 nanoseconds. Molecular dynamics analysis showed that the DYRK1A complex is the least stable, as indicated by higher hydrogen bond counts, Solvent Accessible Surface Area (SASA), Radius of Gyration (Rg), Root Mean Square Deviation (RMSD), and Root Mean Square Fluctuation (RMSF) compared to the other complexes. The BACE2 and TFAM complexes demonstrated better stability, with RMSD and RMSF values below 3 Å. Machine learning analysis was subsequently performed to predict RMSD values and evaluate their accuracy against actual RMSD values from molecular dynamics simulations. Four methods were utilized: Recurrent Neural Network (RNN), Long Short-Term Memory (LSTM), Convolutional Neural Network (CNN), and Artificial Neural Network (ANN). Prediction visualization indicated that the DYRK1A complex closely resembled the actual condition, despite having the highest Root Mean Square Error (RMSE) compared to the BACE2 and TFAM complexes. Among the methods, CNN achieved the lowest average RMSE. The most promising inhibitor compound was identified as compound 8n, due to its low binding affinity and stability in the BACE2 and TFAM complexes. Keywords: Down syndrome, molecular docking, molecular dynamics, machine learning, imidazo[1,2-a]pyridine, BACE2, DYRK1A LEMBAR PENGESAHAN MOLECULAR DOCKING DAN MOLECULAR DYNAMICS UNTUK PENENTUAN INHIBITOR GEN Y ANG BERPOTENSI SEBAGAI FAKTOR RISIKO SINDROM DOWN Oleh Oscar Oleta Palit NIM: 20923001 (Program Studi Magister Sains Komputasi) Institut Teknologi Bandung Menyetujui Tim Pembimbing Januari 2025 Ketua ______________________ Dr. Eng. Dwi Irwanto, S.Si., M.Si., M.Eng. Anggota Anggota ______________________ ______________________ Dr. Atthar Luqman Ivansyah, S.Si., M.Si. Fahdzi Muttaqien, Ph.D. Dr. Atthar Luqman Ivansyah 2025.01.06 16:37:47+07'00' 08fe0ba9-a8e9- 457f-b43c- 724400573708 2025.01.06 21:26:12 +07'00' PEDOMAN PENGGUNAAN TESIS Tesis Magister yang tidak dipublikasikan terdaftar dan tersedia di Perpustakaan Institut Teknologi Bandung, dan terbuka untuk umum dengan ketentuan bahwa hak cipta ada pada penulis dengan mengikuti aturan HaKI yang berlaku di Institut Teknologi Bandung. Referensi kepustakaan diperkenankan dicatat, tetapi pengutipan atau peringkasan hanya dapat dilakukan seizin penulis dan harus disertai dengan kaidah ilmiah untuk menyebutkan sumbernya. Sitasi hasil penelitian Tesis ini dapat di tulis dalam bahasa Indonesia sebagai berikut: Palit, O.O. (2025): Molecular Docking dan Molecular Dynamics untuk Penentuan Inhibitor Gen Yang Berpotensi sebagai Faktor Risiko Sindrom Down, Tesis Program Magister, Institut Teknologi Bandung . dan dalam bahasa Inggris sebagai berikut: Palit, O.O. (2025): Molecular Docking And Molecular Dynamics For Determining Gene Inhibitors That Have Potential As Risk Factors For Down Syndrome, Master’s Thesis, Institut Teknologi Bandung. Memperbanyak atau menerbitkan sebagian atau seluruh tesis haruslah seizin Dekan Sekolah Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung. KATA PENGANTAR Puji dan syukur atas berkat Rahmat Allah SWT. yang telah membuat penulis dapat menyusul tesis ini sampai selesai. Tak lupa dihaturkan shalawat dan salam kepada junjungan utama umat muslim, Nabi Muhammad SAW. Tesis ini merupakan karya tulis yang disusun untuk mempelajari bagaimana faktor risiko sindrom Down dapat dipelajari dan dicari tahu pencegahannya. Meskipun sindrom Down merupakan penyakit genetis yang terjadi secara individual (bukan penyakit menular), namun mekanisme terjadinya penyakit pasti tidak tiba-tiba, sehingga dibutuhkan penelitian terus menerus meskipun perlahan agar di kemudian hari tujuan pengobatan, penyembuhan, dan pencegahan penyakit sindrom Down ataupun penyakit yang berhubungan dengan penderita sindrom Down dapat ditangani lebih baik. Penulis mengucapkan banyak terima kasih kepada seluruh elemen yang terlibat dalam penulisan karya tulis sehingga dapat diselesaikan dengan baik. Kepada orang tua, adik dan kakak, keluarga, dosen pembimbing, dosen penguji, dosen mata kuliah, staf akademik, pembimbing dan dosen sarjana, teman-teman Sains Komputasi dan kelompok keilmuan (CMMD/ Computational Material and Molecular Design Laboratory), pasangan, teman-teman yang mendukung selama perkuliahan magister, PKKLI, Computational Biophysics Group Kanazawa University, dan berbagai pihak lain yang membantu penulisan karya ilmiah baik secara langsung maupun tidak langsung. Bandung, 3 Januari 2024 Penulis, Oscar Oleta Palit 20923001 DAFTAR ISI TESIS ....................................................................................................................................................... i ABSTRAK ............................................................................................................................................... i ABSTRACT ............................................................................................................................................... i LEMBAR PENGESAHAN ......................................................................................................................