AKTIVITAS KARDIOPROTEKTIF EMPAGLIF LOZIN DAN LIRAGLUTIDE DENGAN ATAU TANPA METFORMIN PADA TIKUS DIABETES YANG DIINDUKSI INFARK MIOKARD AKUT TESIS Karya tulis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister dari Institut Teknologi Bandung Oleh DESI SUKAENINGSIH NIM: 20721035 (Program Studi Magister Farmasi) INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG SEPTEMBER 2023 i ABSTRAK AKTIVITAS KARDIOPROTEKTIF EMPAGLIF LOZIN DAN LIRAGLUTIDE DENGAN ATAU TANPA METFORMIN PADA TIKUS DIABETES YANG DIINDUKSI INFARK MIOKARD AKUT HALAMAN PENGESAHAN Oleh Desi Sukaeningsih 20721035 (Program Studi Magister Farmasi) Pasien DM dengan komorbid penyakit kardiovaskular direkomendasikan penggunaan sodium glucose co-transporter-2 inhibitor (SGLT2i) dan glucagon like Peptide 1 receptor agonist (GLP1-RA) yang terbukti mengurangi risiko komplikasi infark miokard. Selain itu, metformin juga sebagai “first line” untuk pengobatan DM dan dapat secara signifikan mengurangi risiko IM akut. Pada penelitian diteliti efek empagliflozin dan liraglutide dengan atau tanpa metformin terhadap parameter DM dan IM pada tikus Wistar. Hewan diinduksi dengan Lipomed ® 20% MCT/LCT dosis 20 ml/kgBB (i.g) kemudian dilanjutkan induksi streptozotosin (STZ) 55 mg/kgBB (i.p), selanjutnya model IM diinduksi Isoproterenol (ISO) 85 mg/kgBB (i.p). Hewan diberi perlakuan sesuai kelompok yaitu kontrol negatif (Na CMC 0,5% i.g), kontrol positif (DM+IM); kelompok uji 1 (liraglutide 0,062 mg/kgBB s.c); kelompok uji 2 (empagliflozin 1 mg/kgBB i.g); kelompok uji 3 (metformin 87,8 mg/kgBB i.g); kombinasi 1 (liraglutide 0,062 mg/kgBB s.c dan empagliflozin 1 mg/kgBB i.g); kombinasi 2 (metformin 85,7 mg/kgBB i.g; liraglutide 0,062 mg/kgBB s.c dan empagliflozin 1 mg/kgBB i.g) selama 30 hari. Kelompok kombinasi 1 menunjukan perbaikan pada parameter DM (nilai KITT 0,96%/menit dan GDP 108,67 mg/dL) dan parameter IM dengan persentase hambat (%) biomarker creatine kinase (CK), CK-MB, aspartate transaminase (AST), dan alanine transaminase (ALT) secara berurutan yaitu 59,88%, 63,05%, 48,63%, 40,32%. Pada pengamatan histopatologi menunjukan perbaikan terhadap kerusakan miokard ditandai dengan celah yang rapat antara serat miokard dan tidak teramati infiltrasi sel, sedangkan (%) luas area infark (3,02%). Kadar protein SIRT-1 terjadi peningkatan sebesar (7,13 ng/mL). Sedangkan pada kombinasi 2 tidak memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan kombinasi 1 pada parameter DM (nilai KITT 0,97%/menit dan GDP 126 mg/dL) dan parameter IM dengan persentase hambat CK, CK-MB, AST, dan ALT secara berurutan yaitu 57,07%, 58,54%, 41,59%, 33,08%. Pada pengamatan histopatologi masih teramati celah yang lebar antara serat miokard dan teramati infiltrasi sel, sedangkan % luas area infark tinggi yaitu (3,76%). Tidak hanya itu, kadar protein SIRT-1 terdeteksi lebih sedikit (6,09 ng/mL). Kata kunci: kardioprotektif, empagliflozin, liraglutide, metformin, kombinasi. ii ABSTRCT CARDIOPROTECTIVE ACTIVITY OF EMPAGLIF LOZIN AND LIRAGLUTIDE WITH OR WITHOUT METFORMIN IN DIABETIC RATS INDUCED BY ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION By Desi Sukaeningsih 20721035 (Master’s Program in Pharmacy) DM patients with comorbid cardiovascular disease are recommended to use sodium glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2i) and glucagon like Peptide 1 receptor agonist (GLP1-RA) which have been proven to reduce the risk of complications of myocardial infarction. In addition, metformin is also the "first line" for the treatment of DM and can significantly reduce the risk of acute IM. In this study, the effects of empagliflozin and liraglutide with or without metformin on DM and IM parameters in Wistar rats were examined. Animals were induced with Lipomed ® 20% MCT/LCT at a dose of 20 ml/kgBW (i.g) followed by induction of streptozotocin (STZ) 55 mg/kgBW (i.p), then the IM model was induced with Isoproterenol (ISO) 85 mg/kgBW (i.p). Animals were treated according to groups, namely negative control (Na CMC 0.5% i.g), positive control (DM+IM); test group 1 (liraglutide 0.062 mg/kgBW s.c); test group 2 (empagliflozin 1 mg/kgBW i.g); test group 3 (metformin 87.8 mg/kgBW i.g); combination 1 (liraglutide 0.062 mg/kgBW s.c and empagliflozin 1 mg/kgBW i.g); combination 2 (metformin 85.7 mg/kgBW i.g; liraglutide 0.062 mg/kgBW s.c and empagliflozin 1 mg/kgBW i.g) for 30 days. Combination group 1 showed improvements in DM parameters (KITT value 0.96%/minute and GDP 108.67 mg/dL) and IM parameters with percentage inhibition (%) of the biomarkers creatine kinase (CK), CK-MB, aspartate transaminase (AST ), and alanine transaminase (ALT) respectively, namely 59.88%, 63.05%, 48.63%, 40.32%. Histopathological observations showed improvement in myocardial damage characterized by tight gaps between myocardial fibers and no cell infiltration was observed, while (%) the infarct area was (3.02%). SIRT-1 protein levels increased by (7.13 ng/mL). Meanwhile, combination 2 did not provide better results compared to combination 1 on DM parameters (KITT value 0.97%/minute and GDP 126 mg/dL) and IM parameters with CK, CK-MB, AST and ALT inhibitory percentages overall. sequentially, namely 57.07%, 58.54%, 41.59%, 33.08%. In histopathological observation, wide gaps between myocardial fibers were still observed and cell infiltration was observed, while the % of infarct area was high, namely (3.76%). Not only that, the SIRT-1 protein level was detected less (6.09 ng/mL). Keywords: cardioprotective, empagliflozin, liraglutide, metformin, combination. iii AKTIVITAS KARDIOPROTEKTIF EMPAGLIF LOZIN DAN LIRAGLUTIDE DENGAN ATAU TANPA METFORMIN PADA TIKUS DIABETES YANG DIINDUKSI INFARK MIOKARD AKUT HALAMAN PENGESAHAN Oleh Desi Sukaeningsih NIM: 20721035 (Program Studi Magister Farmasi) Institut Teknologi Bandung Menyetujui Pembimbing Tanggal 18 September 2023 ______________________ (Dr. apt. Neng Fisheri Kurniati, S.Si., M.Si.) iv PEDOMAN PENGGUNAAN TESIS Tesis Magister yang tidak dipublikasikan terdaftar dan tersedia di Perpustakaan Institut Teknologi Bandung dan terbuka untuk umum dengan ketentuan bahwa hak cipta ada pada penulis dengan menggunakan aturan HaKI yang berlaku di Institut Teknologi Bandung. Referensi kepustakaan diperkenankan dicatat, tetapi pengutipan atau peringkasan hanya dapat dilakukan seizin penulis dan harus disertai dengan kaidah ilmiah untuk menyebutkan sumbernya. Sitasi hasil penelitian tesis ini ditulis dalam bahasa Indonesia sebagai berikut: Sukaeningsih, Desi. (2023): Aktivitas Kardioprotektif Empagliflozin dan Liraglutide Dengan Atau Tanpa Metformin Pada Tikus yang Diabetes yang Diinduksi Infark Miokard Akut, Tesis Program Magister Farmasi, Institut Teknologi Bandung. dan dalam bahasa Inggris sebagai berikut: Sukaeningsih, Desi. (2023): Cardioprotective Activity of Empagliflozin and Liraglutide With or Without Metformin in Rats with Diabetes Induced by Acute Myocardial Infarction, Thesis of Master of Pharmacy Program, Bandung Institute of Technology. Memperbanyak atau menerbitkan sebagian atau seluruh tesis haruslah seizin Dekan Sekolah Pascasarjana Institut Teknologi Bandung. v KATA PENGANTAR AlhamduliLlah puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena berkat rahmat dan kuasa-Nya, penulis dapat menyelesaikan buku tesis yang berjudul “Aktivitas Kardioprotektif Empagliflozin dan Liraglutide Dengan Atau Tanpa Metformin pada Tikus Diabetes yang Diinduksi Infark Miokard Akut” dapat terlaksana dengan baik. Buku tesis ini salah satu syarat untuk menyelesaikan studi tingkat pascasarjana strata dua di Program Studi Magister Farmasi, Sekolah Farmasi, Institut Teknologi Bandung. Pembuatan buku tesis ini didukung dan dibantu oleh berbagai pihak hingga dapat terselesaikan tepat waktu. Oleh karena itu, ucapan terima kasih disampaikan kepada: 1. Dr. apt. Neng Fisheri Kurniati, S.Si., M.Si., selaku pembimbing yang telah membimbing dan memberikan ilmu, nasihat, kritik, serta saran selama proses penelitian 2. Kedua orangtua, Bapak Didin Erik Rasiwa dan Ibu Soliah, suami tercinta Ramdan hidayat dan keluarga besar atas dukungan, nasihat, dan doanya 3. Seluruh Dosen dan Tenaga Pendidik di KK Farmakologi-Farmasi Klinis, di Sekolah Farmasi ITB yang telah memberi ilmu yang tak ternilai 4. Sahabat Zahra Hasna Fadhilah dan teman-teman di Sekolah Farmasi ITB yang telah berbagi semangat, doa, motivasi dan dukungannya yang tidak terhingga Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan buku tesis ini kurang dari kesempurnaan, maka dari itu diharapkan saran dan kritik yang membangun dari para pembaca. Semoga buku tesis ini bermanfaat bagi penulis khususnya, dan para pembaca umumnya. Bandung, September 2023, Penulis vi DAFTAR ISI ABSTRAK............................................................................. ................................... i ABSTRACT............................................................................................................. . ii HALAMAN PENGESAHAN ...............................................