MODIFIKASI KARAKTERISTIK FARMASETIKA METOKLOPRAMID MELALUI PEMBENTUKAN KRISTAL MULTIKOMPONEN TESIS Karya tulis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister dari Institut Teknologi Bandung Oleh LUTHFI ANNISA NIM: 20720301 (Program Studi Magister Sekolah Farmasi) INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG Januari 2023 1 ABSTRAK MODIFIKASI KARAKTERISTIK FARMASETIKA METOKLOPRAMID MELALUI PEMBENTUKAN KRISTAL MULTIKOMPONEN Oleh Luthfi Annisa NIM: 20720301 (Program Studi Magister Sekolah Farmasi) Metoklopramid adalah antiemetik biasa digunakan pada pasien yang menjalani operasi, kemoterapi dan radioterapi. Pada penelitian sebelumnya telah dilakukan pembuatan, penentuan struktur kristal dan karakterisasi sifat fisikokimia dari garam hidroklorida metoklopramid (MCP.HCl) dan kokristalnya (MCP.HCl-OXA dan MCP.HCl-GAL) di mana kokristal yang dihasilkan terbukti dapat memperbaiki sifat fisikokimia MCP.HCl serta menghasilkan material yang baru dengan karakteristik yang termodifikasi. Penelitian ini dilakukan untuk mengeksplorasi lebih lanjut terhadap bentuk base atau basa dari metoklopramid (MCP) untuk menghasilkan senyawa model baru atau kristal multikomponen. Keberadaan donor dan akseptor ikatan hidrogen pada struktur MCP meningkatkan peluang untuk membentuk kristal multikomponen. Oleh karena itu, penelitian tahap pengembangan ini dilakukan untuk melakukan modifikasi karakteristik farmasetika metoklopramid (MCP) melalui pembuatan kristal mutikomponen serta menentukan hubungan antara struktur kristal dengan sifat fisikokimianya. Koformer yang dipilih dalam penelitian lanjutan ini masih sama dengan penelitian sebelumnya yaitu asam oksalat (OXA) dan asam galat (GAL). Skrining dengan diagram fase biner menunjukkan MCP berpotensi membentuk senyawa kombinasi dengan OXA dan GAL dalam rasio molar 1:1. Metode kombinasi Liquid Assisted Grinding (LAG) dengan slurry dapat menghasilkan kombinasi MCP dengan OXA, sedangkan metode slurry menghasilkan kombinasi dari MCP dengan GAL. Padatan yang diperoleh dikarakterisasi dengan differential scanning calorimetry (DSC) dan powder X-ray diffractometry (PXRD). Hasil analisis mengonfirmasi diperolehnya kristal multikomponen dari MCP-OXA maupun MCP-GAL. Setelah dievaluasi aspek kelarutan, disolusi intrinsik dan tabletabilitas, serta stabilitasnya terhadap kelembaban tinggi, diperoleh hasil bahwa kristal multikomponen atau garam tersebut mampu memodulasi kelarutan, laju disolusi intrinsik dan sifat tabletabilitasnya menjadi lebih baik dibandingkan bentuk base nya. MCP dengan kedua turunan asam karboksilat tersebut berpotensi dikembangkan lebih lanjut menjadi formulasi sediaan farmasi. Kata kunci: metoklopramid, asam oksalat, asam galat, kokristal, kelarutan, disolusi intrinsik, tabletabilitas, stabilitas 2 ABSTRACT MODIFICATION OF PHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS OF METOCLOPRAMIDE THROUGH MULTICOMPONENT CRYSTAL FORMATION By Luthfi Annisa NIM: 20720301 (Master’s Program in School of Pharmacy) Metoclopramide is an antiemetic drug which is commonly used in patients undergoing surgery, chemotherapy, and radiotherapy. In previous studies, preparation, determination of crystal structure, and characterization of the physicochemical properties of metoclopramide hydrochloride salt (MCP.HCl) and its cocrystals (MCP.HC-OXA and MCP.HCl-GAL) were carried out, and the cocrystals were proven to improve the physicochemical properties of MCP.HCl. This research is aimed to explore the base form of metoclopramide (MCP) to produce new model compounds or multicomponent crystals. The presence of hydrogen bond donors and acceptors in the MCP structure increases the chances of forming multicomponent crystals. Therefore, our research at this stage of development was carried out to modify the pharmaceutical characteristics of metoclopramide (MCP) through the preparation of multicomponent crystals and to determine the relationship between the crystal structure and its physicochemical properties. The coformers chosen in this follow-up study were the same as in previous studies: oxalic acid (OXA) and gallic acid (GAL). Screening with binary phase diagrams showed that MCP had the potential to form multicomponent crystal with OXA and GAL in a molar ratio of 1:1. The liquid-assisted grinding (LAG) combination with the slurry method was successful in forming the combination of MCP and OXA, whereas the slurry approach was successful for the combination of MCP and GAL. The obtained solids were characterized by differential scanning calorimetry (DSC) and powder X-ray diffractometry (PXRD). The analysis results confirmed the formation of multicomponent crystal from MCP-OXA and MCP- GAL. Our findings showed that metoclopramide muticomonent crystals or salts improved solubility, intrinsic dissolving rate, and tabletability compared to the base form. MCP with the two carboxylic acid derivatives has the potential to be further developed into pharmaceutical formulation. Keywords: metoclopramide, oxalic acid, gallic acid, cocrystal, solubility, intrinsic dissolution, tabletability, stability 3 MODIFIKASI KARAKTERISTIK FARMASETIKA METOKLOPRAMID MELALUI PEMBENTUKAN KRISTAL MULTIKOMPONEN HALAMAN PENGESAHAN Oleh Luthfi Annisa NIM: 20720301 (Program Studi Magister Sekolah Farmasi) Institut Teknologi Bandung Menyetujui Tim Pembimbing Tanggal 04 Januari 2023 Pembimbing Utama Pembimbing Serta _____________________________________ _______________________ (Prof. Dr.rer.nat. apt. Sundani N Soewandhi) (Dr., Apt., Yuda P Nugraha) 4 PEDOMAN PENGGUNAAN TESIS Tesis Magister yang tidak dipublikasikan terdaftar dan tersedia di Perpustakaan Institut Teknologi Bandung, dan terbuka untuk umum dengan ketentuan bahwa hak cipta ada pada penulis dengan mengikuti aturan HaKI yang berlaku di Institut Teknologi Bandung. Referensi kepustakaan diperkenankan dicatat, tetapi pengutipan atau peringkasan hanya dapat dilakukan seizin penulis dan harus disertai dengan kaidah ilmiah untuk menyebutkan sumbernya. Sitasi hasil penelitian Tesis ini dapat di tulis dalam bahasa Indonesia sebagai berikut: Annisa, L. (2023): Modifikasi Karakteristik Farmasetik Metoklopramid melalui Pembentukan Kristal Multikomponen, Tesis Program Magister, Institut Teknologi Bandung. dan dalam bahasa Inggris sebagai berikut: Annisa, L. (2023): Modification Of Pharmaceutical Characteristics Of Metoclopramide Through Multicomponent Crystal Formation, Master’s Thesis, Institut Teknologi Bandung. Memperbanyak atau menerbitkan sebagian atau seluruh tesis haruslah seizin Dekan Sekolah Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung. HALAMAN PERUNTUKAN 5 hjkxcd Dipersembahkan kepada Ibu dan almarhum Bapak tercinta yang senantiasa mendoakan dan memberikan dukungan sepanjang waktu. (Nine Wigantine dan (alm) Yanto Wiryanto). 6 KATA PENGANTAR Puji syukur kehadirat Allah SWT yang maha pengasih dan penyayang. Berkat rahmat dan karunia-Nya penelitian dan penulisan buku tesis berjudul “Studi Interaksi Intermolekular Campuran Telmisartan dan Amlodipin Besylate” dapat diselesaikan. Pada kesempatan ini, penulis ingin mengucapkan terimakasih yang sebesar- besarnya kepada: 1. Prof. Dr. rer. nat. apt. Sundani Nurono Soewandhi, selaku pembimbing utama atas ide, saran, bimbingan, arahan, dan nasihat dalam membimbing penulis selama mengerjakan penelitian ini. 2. Dr. apt. Yuda Prasetya Nugraha, selaku pembimbing serta atas ide, saran, bimbingan, arahan, dan nasihat dalam membimbing penulis selaku mengerjakan penelitian ini. 3. Bapak Yanto Wiryanto (alm) selaku ayah penulis yang senantiasa memberikan semangat dan mendoakan penulis namun Allah panggil tepat pada tanggal 23 November 2021. Semoga Allah memberikan tempat terbaik untukmu dan kita bisa berkumpul lagi nanti di surga-Nya 4. Ibu Nine Wigantine selaku ibu penulis yang selalu memberi dukungan, semangat dan tempat penulis untuk berkeluh kesah. 5. Dekan Sekolah Farmasi ITB beserta segenap jajarannya dan staf pengajar Sekolah Farmasi ITB atas segala kesempatan, bantuan, fasilitas, sarana dan prasarana yang diberikan. 6. Teman-teman mahasiswa S2 dan S3 SF KK Farmasetika atas saran, ide, dukungan dan suasana kekeluargaan yang diberikan selama masa studi penulis. 7. Teman-teman seperjuangan KK Farmasetika Angkatan 2020 Genap (Nadia, Fikri, Mbak Ita, Kak Nurul, Rizzqi, Riski) yang selalu memberikan bantuan dan dukungan baik selama masa perkuliahan maupun pengerjaan penelitian. 7 8. Teman-teman yang selalu menemani dan memberikan support sangat berarti selama masa perkuliahan maupun pengerjaan penelitian serta saat-saat penulisan tesis (I.G.A Nadia Prasta Unique, Fikri Fauzian, Muhammad Ramadhan Sulaiman, Nurul Amalia Ramdan, Ratih Risna Hadiyanti, Sabrina Ruth Ulima Sitorus, Muhammad Reza Fauzi) 9. Bapak/Ibu teman-teman grup kristalografi atas saran, ide, diskusi, dukungan dan semangat yang diberikan. 10. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu per satu yang telah membantu pengerjaan Tesis ini Penulis menyadari bahwa banyak kekurangan dalam buku Tesis ini. Oleh karena itu, saran dan kritik diharapkan dapat diberikan demi kemajuan ilmu pengetahuan. Semoga buku Tesis ini dapat bermanfaat bagi pembaca. . 8 DAFTAR ISI ABSTRAK ....................................................................................... .1 ABSTRACT ........................................................................................................... .2 HALAMAN PENGESAHAN. ......................................................................... 3 PEDOMAN PENGGUNAAN TESIS. ............................................. iv HALAMAN PERUNTUKAN .......................................................................... 5 KATA PENGANTAR ......................................................................................... 6 DAFTAR ISI ......................................................................................................... .8 DAFTAR GAMBAR DAN ILUSTRASI. ........................................ x DAFTAR TABEL .............................................................................................. .11 DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG ............................................. 12 Bab I Pendahuluan ................................................................................................ 13 Bab II Tinjauan Pustaka......................................................................................... 17 II.1. Tinjauan Zat Aktif…………………… ………………………… .....17 II.2 Rekayasa Kristal .................................................................................. 19 II.3 Mekanisme Pembentukan Garam ...................................................... 21 II.4 Habit Kristal ........................................................................................ 22 II.5 Interaksi Intermolekular sistem Biner ................................................ 22 II.6. Identifikasi dan Evaluasi Interaksi Intermolekular .......................... 23 II.7 Kelarutan............................................................................................. .27 II.8 Disolusi Intrinsik ................................................................................. 27 II. 9 Tabletabilitas ...................................................................................... 29 II. 10 Stabiltas............................................................................................ .29 Bab III Metode Penelitian..................................................................................... 30 Bab IV Penelitian .................................................................................................. 32 IV.1 Bahan ................................................................................................. .32 IV.2 Alat .................................................................................................... .32 IV.3 Pemeriksaan Bahan Baku..................................................................