Strategi Sintesis 4-Alilfenol sebagai Prekursor untuk Sintesis Senyawa Obat Skripsi Tasya Alya Salsabila 10518059 PROGRAM STUDI SARJANA KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2024 Strategi Sintesis 4-Alilfenol sebagai Prekursor untuk Sintesis Senyawa Obat Strategy of 4-Allylphenol Synthesis as Drug Precursors Skripsi Tasya Alya Salsabila 10518059 PROGRAM STUDI SARJANA KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2024 i Abstrak Senyawa intermediet 4-alilfenol atau p-alilfenol memiliki banyak kegunaan salah satunya adalah sebagai prekursor untuk menyintesis senyawa obat seperti betaxolol. Betaxolol merupakan senyawa β-blocker yang relatif kardioselektif turunan propanolamin. Senyawa obat yang diklasifikasikan sebagai β-blocker telah terbukti dalam beberapa penelitian sebelumnya dapat membantu mengobati penderita hipertensi dan glaukoma. Pada kasus glaukoma, senyawa obat betaxolol yang berperan sebagai agen penghambat reseptor β-1 adrenergik akan selektif memblok satu reseptor sehingga dapat memperlambat persebaran penyakit dengan mengurangi tekanan intraokular (TIO). Berdasarkan analisis retrosintesis senyawa betaxolol dapat diperoleh reagen yang paling sederhana untuk membuat senyawa betaxolol yaitu dari 4-alilfenol (p-AP) yang dapat disintesis dari alil fenil eter (APE). Tujuan dari penelitian ini adalah menyintesis APE sebagai prekursor sintesis senyawa intermediet p-AP dan mengkarakterisasinya sebagai produk hasil sintesis dengan spektroskopi NMR serta mengkaji beberapa teknik sintesis senyawa intermediet p-AP sebagai prekursor untuk sintesis senyawa obat melalui reaksi penataan ulang Claisen-Cope. Pada penelitian ini dilaporkan senyawa APE telah berhasil disintesis dari fenol (C 6H5OH) dengan alil bromida (C 3H5Br) dan kalium karbonat anhidrat (K2CO3) dalam pelarut aseton anhidrat melalui reaksi Williamson eter pada suhu 60 ℃. Penerapan perlakuan yang berbeda dilakukan ketika reaksi berlangsung, yaitu reaksi overnight tanpa pemanasan selama 76 jam dan reaksi overnight disertai dengan pemanasan selama 72 jam. Pada reaksi overnight disertai pemanasan diperoleh senyawa APE murni dengan rendemen lebih besar yaitu 60,06% daripada rendemen tanpa pemanasan sebesar 23,84%. Strategi lebih lanjut yang telah dilakukan dalam penelitian ini adalah transformasi APE menjadi alilfenol melalui reaksi penataan ulang Claisen-Cope. Kondisi reaksi yang telah dilakukan berlangsung pada batch statis dan sistem aliran. Pada sistem batch dilakukan dua kondisi reaksi yang berbeda yaitu batch pemanasan dan batch pemanasan terkatalisis H-ZSM-5. Produk senyawa campuran yang belum murni diperoleh dari reaksi dengan kondisi yang berbeda tersebut. Reaksi pemanasan yang terkatalisis H-ZSM-5 diperoleh produk yang lebih kompleks daripada reaksi pemanasan saja. Pada sistem aliran pun digunakan dua kondisi reaksi yaitu sistem aliran pemanasan dengan dan/atau tanpa ekstraksi asam-basa dan sistem aliran melalui kolom terkatalisis H-ZSM-5. Produk senyawa campuran yang belum murni diperoleh pada kondisi reaksi dengan perlakuan ekstraksi asam-basa dan/atau penambahan katalis H-ZSM-5. Produk yang lebih selektif diperoleh dari reaksi melalui kolom terkatalis asam H-ZSM-5 ditandai oleh noda baru yang lebih sederhana daripada reaksi disertai ekstraksi asam-basa. Berdasarkan reaksi yang dilakukan, reaksi penataan ulang Claisen-Cope APE menjadi alilfenol terjadi cukup selektif pada sistem aliran melalui kolom terkatalisis H-ZSM-5. Produk yang didapatkan dianalisis dengan menggunakan spektroskopi Nuclear Magnetic Resonance (NMR). Kata kunci: 4-alilfenol, alil fenil eter, katalis H-ZSM-5, reaksi penataan ulang Claisen- Cope ii Abstract The intermediate molecule 4-allylphenol or p-allylphenol has several applications, one of which is as a precursor for the synthesis of pharmacological compounds such as betaxolol. Betaxolol is a propanolamine-derived β-blocker compound that is relatively cardio selective. Drug compounds classified as β-blockers have been shown in several studies to help treat people with hypertension and glaucoma. The effective way to treat glaucoma is by reducing the IOP. In this case, betaxolol acts as a β -1 adrenergic receptor blocking agent which will selectively block one of receptors so that it will slow down the disease progression and reduce the IOP. Based on the investigation of betaxolol compound retrosynthesis, the simplest reagent for producing betaxolol compounds can be obtained, namely 4-allylphenol (p-AP), which can be synthesized from allyl phenyl ether (APE). This research aim to synthesize APE as a precursor for the synthesis of p-AP intermediate compounds and characterize it as a synthesized product using NMR spectroscopy, as well as to investigate several techniques for synthesizing p-AP intermediate compounds as precursors for the synthesis of drug compounds via Claisen-Cope rearrangement reactions. In this research, APE compound was effectively synthesized form phenol (C 6H5OH) with allyl bromide (C 3H5Br) and anhydrous potassium carbonate (K2CO3) in anhydrous acetone solvent through the Williamson ether reaction at 60 ℃. Different treatments were used throughout the reaction, including an overnight reaction without heating for 76 hours and an overnight reaction with heating for 72 hours. Pure APE compounds were produced with a higher yield of 60,06% during an overnight reaction followed by heating, than the yield without heating, which was 23,84%. A further strategy that has been carried out in this research is transformation of APE to allylphenol via the Claisen-Cope rearrangement reaction. The reactions were carried out in static batch and flow systems. In the batch system, two distinct reaction conditions were used: heating batch and heating batch catalyzed by H-ZSM-5. The reactions under these various circumstances produced impure mixed compound products. The H-ZSM-5 catalyzed heating reaction produced more complex compounds than the heating-only reaction. In the flow system, two reaction conditions were used: heating with or without acid-base extraction, and flow through an H- ZSM-5 catalyzed column. Impure mixed compound products were produced under reaction circumstances involving acid-base extraction and/or the inclusion of H-ZSM-5 catalyst. The reaction through the H-ZSM-5 acid-catalyzed column produced more selective products, including simpler new stains on the chromatogram, than the reaction using acid- base extraction. According to the reaction results, the Claisen-Cope rearrangement of APE to allylphenol occurs quite selectively in the flow system through the H-ZSM-5 catalyzed column. Products obtained then analyzed using Nuclear Magnetic Resonance (NMR) Spectroscopy. Keywords: 4-allylphenol, allyl phenyl ether, H-ZSM-5 catalyst, the Claisen-Cope rearrangement iii Program Studi Sarjana Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Bandung Menerangkan bahwa Skripsi yang disusun oleh: Nama: Tasya Alya Salsabila NIM: 10518059 Telah disetujui sebagai persyaratan untuk mendapatkan gelar Sarjana Kimia Bandung, 31 Januari 2024 Pembimbing, Dr. rer. nat. Didin Mujahidin, S.Si., M.Si NIP. 19720709 199803 1 003 Dr. rer. natatttttttttatattttttttt. DiDDDiDiDiDiDiDiDiDiDiDDDDiDiDiDiDDiDDDDiDiDiDiDDDiDDiDiDiDiDiDiDDDiDDDDiDiDiDDDDDDDiDiDiDiDDDiDiDDiDiDiiDDDiDiDDiDDiiididididdididididdidididdddddidddddidddidididdddididdidddidddidididdddddddididddidiiididdidddddddidiiiidddidn nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnMuMuMuMMMuMMMMMuMuMuMuMMuMuMuMuMuMuMuMMuMuMuMMMMMuMMMMMuMMMMuMuMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMjahidin, S.Si., M.Si.