KAJIAN KOMPUTASI DENGAN PENDEKATAN TEORI FUNGSI KERAPATAN (DENSITY FUNCTIONAL THEORY / DFT) TERHADAP MEKANISME REAKSI KONVERSI CALKON MENJADI FLAVANON DISERTASI Karya tulis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Doktor dari Institut Teknologi Bandung Oleh SUCI ZULAIKHA HILDAYANI NIM: 30516003 (Program Studi Doktor Kimia) INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG JULI 2023 Judul dalam Bahasa Indonesia: Kajian Komputasi dengan Pendekatan Teori Fungsi Kerapatan (Density Functional Theory/DFT) untuk Mekanisme Reaksi Konversi Calkon menjadi Flavanon, Disertasi Program Doktor, Institut Teknologi Bandung Judul dalam Bahasa Inggris: Computational Study with Density Functional Theory Approach for Reaction Mechamism of Chalcone-Flavanone Conversion ABSTRAK KAJIAN KOMPUTASI DENGAN PENDEKATAN TEORI FUNGSI KERAPATAN (DENSITY FUNCTIONAL THEORY / DFT) TERHADAP MEKANISME REAKSI KONVERSI CALKON MENJADI FLAVANON Oleh Suci Zulaikha Hildayani NIM: 30516003 (Program Studi Doktor Kimia) Flavanoid merupakan metabolit sekunder yang dihasilkan secara luas pada berbagai jenis tumbuhan. Kelompok senyawa ini dapat dijumpai dalam berbagai jaringan tumbuhan, yang meliputi daun, kayu, kulit batang, akar, biji, buah, dan bunga. Peran penting flavanoid dalam tumbuhan diantaranya adalah sebagai penyaring sinar UV, terlibat dalam proses fiksasi nitrogen, dan sebagai senyawa yang bertanggung jawab pada pewarnaan bunga. Selain itu, flavanoid juga memiliki berbagai sifat biologis, yang meliputi antioksidan, antiimflamasi, mencegah kanker, demensia, asterklerosis, dan penyakit yang berhubungan dengan kerusakan jantung. Oleh karena itu, flavanoid dianggap sebagai salah satu kelompok senyawa alam yang penting sehingga banyak dikaji oleh para peneliti. Flavanon merupakan senyawa golongan flavanoid yang memiliki banyak manfaat, salah satunya yaitu sangat berguna dalam bidang farmakologi sebagai prekursor bahan obat. Sintesis flavanon baik secara alami pada tumbuhan maupun secara eksperimen di laboratorium, seringkali dilakukan dengan cara melakukan konversi dari bahan dasar calkon. Reaksi konversi calkon menjadi flavanon secara biosintesis berlangsung dengan bantuan enzim calkon isomerase (CHI). Reaksi ini diketahui terjadi secara sederhana, satu tahap, serta menghasilkan produk yang enantioselektif. Namun, sintesis flavanon dari bahan 2-hidroksi calkon di laboratorium seringkali menghasilkan produk yang rasemat, yaitu campuran antara 2S-flavanon dan 2R-flavanon. Salah satu metode efektif untuk mengkonversi calkon menjadi flavanon yang telah dilakukan peneliti sebelumya adalah dengan menggunakan katalis asam metana sulfonat. Meski hasil reaksi merupakan produk rasemat, naum reaksi ini dapat berlangsung dengan menghasilkan rendemen yang baik. Selain itu, katalis asam metana sulfonat cocok untuk aplikasi kimia hijau. Katalis lain yang telah digunakan untuk menghasilkan produk yang enantioselektif yaitu katalis turunan aminokuinolin dan pirolidin. Katalis ini diambil dari segmen sisi aktif enzim CHI. Baik dengan katalis asam metana sulfonat maupun katalis turunan aminokuinolin dan pirolidin, kedua mekanisme untuk reaksi ini belum diketahui secara pasti. Sehingga tujuan dari penelitian ini dalah untuk mempelajari mekanisme reaksi untuk konversi calkon menjadi flavanon dengan katalis asam metana sulfonat dan katalis turunan aminokuinolin dan pirolidin. Adapun metode penelitian yang digunakan yaitu komputasi kuantum dengan teori fungsi kerapatan (DFT) pada tingkat teori dan himpunan basis M06-2X/6-311**(d,p). Penelitian ini dilakukan dengan metode komputasi penuh tanpa melibatkan percobaan di laboratorium basah. Tahapan penelitian terbagi menjadi 3 tahap yaitu meliputi (1) Optimasi geometri struktur molekul reaktan, produk, dan zat antara yang terlibat dalam tahapan mekanisme reaksi yang diusulkan, (2) Penentuan keadaan transisi setiap tahapan dalam mekanisme reaksi yang diusulkan, dan (3) Penentuan pengaruh pelarut pada tahapan mekanisme reaksi yang diusulkan. perangkat keras yang digunakan untuk melakukan perhitungan komputasi adalah seperangkat komputer server High Performance Computing (HPC) dengan perangkat lunak perhitungan yaitu Gaussian versi 09. Hasil perhitungan komputasi menunjukkan bahwa mekanisme reaksi konversi calkon menjadi flavanon dengan katalis asam metana sulfonat terjadi melalui dua tahap yaitu tahap siklisasi dan tahap karbonilasi. Perhitungan dengan pengaruh pelarut sangat berpengaruh terhadap nilai energi aktivasi untuk keadaan transisi yang bermuatan, yaitu pada tahap siklisasi dibandingkan pada tahap karbonilasi dengan keadaan transisi yang netral. Baik pada fasa gas maupun dengan pegaruh pelarut, tahap penentu laju pada reaksi ini adalah tahap karbonilasi.Sedangkan mekanisme reaksi konversi calkon menjadi flavanon dengan katalis turunan aminokuinolin dan pirolidin berlangsung melalui dua tahap utama yaitu tahap siklisasi dan tahap karbonilasi. Penggunaan katalis asimetrik turunan aminokuinolin dan pirolidin dapat mengarahkan terbentuknya produk S-Flavanon dengan terbentuknya ikatan p…p-stacking dan ikatan hidrogen antara reaktan dengan katalis. Kata kunci: DFT M06-2X, konversi calkon-flavanon, p…p-stacking ABSTRACT COMPUTATIONAL STUDY WITH DENSITY FUNCTIONAL THEORY APPROACH FOR REACTION MECHAMISM OF CHALCONE-FLAVANONE CONVERSION By Suci Zulaikha Hildayani NIM: 30516003 (Doctoral Program in Chemistry) Flavanones are compounds of the flavanoid class which have many benefits, one of them that is very useful in the field of pharmacology as a precursor of drugs. The synthesis of flavanones, both naturally in plants and experimentally in the laboratory, is often carried out by converting chalcone molecule to flavanone. Biosynthetically, the conversion reaction of chalcone into flavanone takes place with the help of the enzyme chalcone isomerase (CHI). This reaction is known to occur in a simple, one-step, and produces enantioselective products. However, the synthesis of flavanone from 2-hydroxy chalcone in the laboratory often results in a racemic product, a mixture of 2S-flavanone and 2R-flavanone. One of the effective methods for converting chalcone into flavanone that has been done by previous researchers is to use methane sulfonic acid as a catalyst. Even though the reaction product is a racemic product, this reaction can take place by producing a good yield. In addition, the methane sulfonic acid catalyst is suitable for green chemistry applications. Other catalysts that have been used to produce enantioselective products are from aminoquinoline and pyrrolidine derivatives. This catalyst is taken from the active site segment of the CHI enzyme. Whether catalyzed by methane sulfonic acid or by aminoquinoline and pyrrolidine derivatives, the mechanism for this reactions are not known with certainty. So the purpose of this research is to study the reaction mechanism for the conversion of chalcones to flavanones with methane sulfonic acid catalyst and aminoquinoline and pyrrolidone derivatives as catalysts. The research method used is quantum computing with density function theory (DFT) at the level of theory and basis sets M06-2X/6-311**(d,p). The results of computational calculations show that the reaction mechanism of the conversion of chalcones into flavanones with methane sulfonic acid catalyst occurs through two steps, namely the cyclization step and the carbonylation step. The reaction mechanism of the conversion of chalcones into flavanones with the catalyst of aminoquinoline and pyrrolidine derivatives takes place through two similar steps, the cyclization and carbonylation steps. The use of asymmetric catalysts derived from aminoquinoline and pyrrolidine can lead to the formation of S-flavanone products by forming p…p-stacking interaction and hydrogen bonds between the reactants and the catalyst. Keywords: DFT M06-2X, chalcone-flavanone conversion, p…p-stacking KAJIAN KOMPUTASI DENGAN PENDEKATAN TEORI FUNGSI KERAPATAN (DENSITY FUNCTIONAL THEORY / DFT) TERHADAP MEKANISME REAKSI KONVERSI CALKON MENJADI FLAVANON HALAMAN PENGESAHAN Oleh Suci Zulaikha Hildayani NIM: 30516003 (Program Studi Doktor Kimia) Institut Teknologi Bandung Menyetujui Tim Pembimbing Tanggal 9 Juni 2023 Ketua ______________________ (Anita Alni, Ph.D) Anggota ______________________ (Muhamad Abdulkadir Martoprawiro, Ph.D.).