Path: Top > S3-Dissertations > Chemistry-FMIPA > 2015

MEKANISME REAKSI EPOKSIDASI ASIMETRIK CALKON DENGAN ORGANOKATALIS AMINA TURUNAN ALKALOID KINA BERDASARKAN METODE DFT

ASYMMETRIC EPOXIDATION MECHANISM OF CHALCONE USING ORGANOCATALYST AMINE DERIVATIVES OF CHINCONA ALKALOIDS BASE ON DFT METHODS

PhD Theses from JBPTITBPP / 2017-09-27 15:45:16
Oleh : DESTRIA ROZA (NIM : 30510003) , Department of Chemistry
Dibuat : 2015, dengan 9 file

Keyword : organokatalis turunan alkaloid kina, epoksidasi, model aktivasi, enansioselektivitas, kemoselektivitas, gugus penarik dan pendorong elektron

Senyawa-senyawa turunan epoksida dengan stereokimia tertentu banyak dijumpai pada senyawa-senyawa alam dengan bioaktivitas tertentu dan pada senyawasenyawa-antara dalam sintesis obat-obat kiral. Pembentukkan senyawa-senyawa turunan epoksida tersebut dapat dicapai melalui reaksi katalisis asimetrik epoksidasi suatu alkena dengan suatu peroksida. Salah satu kelompok katalis epoksidasi asimetrik tersebut adalah turunan amina primer dari alkaloid kina. Secara eksperimen di laboratorium, penggunaan kelompok katalis ini pada reaksi epoksidasi telah banyak dilakukan dan terbukti dapat menghasilkan senyawa turunan epoksida dengan enantioselectivity excess (ee) yang tinggi. Telaah lebih jauh memperlihatkan bahwa produk reaksi tersebut bercabang kepada pembentukan turunan epoksida dan turunan peroksida, yang tergantung kepada kondisi reaksi, yaitu suhu dan waktu reaksi. Berdasarkan hasil-hasil eksperimen tersebut, maka telah diusulkan mekanisme reaksi epoksidasi alkena dengan katalis turunan amina primer alkaloid kina. Namun demikian, penjelasan lebih rinci terhadap mekanisme tersebut belum pernah dilakukan, termasuk dengan menggunakan pendekatan komputasi kimia.





Berdasarkan uraian di atas, penelitian yang telah dilaksanakan adalah berkaitan dengan kajian komputasi pada mekanisme reaksi epoksidasi keton ,β-tak jenuh, yaitu calkon, dengan hidrogen peroksida (H2O2), yang meliputi empat aspek reaksi, yaitu model aktivasi reaksi, enansioselektivitas, kemoselektivitas reaksi, dan pengaruh substituen pada katalis dan substrat calkon terhadap perubahanperubahan energi pada koordinat reaksi.





Komputasi dilakukan dengan menggunakan teori fungsi kerapatan (DFT, density functional theory) sebagai dasar dari metode B3LYP dengan himpunan basis 631G(d). Perangkat lunak yang digunakan adalah Gaussian 09. Komputasi yang telah dilakukan mengunakan mekanisme dasar reaksi epoksidasi dengan peroksida sebagaimana yang telah diusulkan oleh para ahli, yaitu berjalan melalui dua tahap reaksi: adisi dan eliminasi. Hidrogen peroksida terdeprotonisasi dalam kondisi basa. Adisi anion hidrogen peroksida membentuk senyawa-antara β-peroksi enolat. Resonansi muatan senyawa-antara tersebut menciptakan muatan negatif pada atom oksigen dan C-. Selanjutnya gugus anion C-α akan menyerang atom oksigen dari ikatan O-O sehingga membentuk cincin epoksi, sementara ikatan OO yang lemah terputus dan melepaskan (eliminasi) gugus hidroksi.





Keton terkonjugasi dengan alkena pada calkon mengaktifkan atom karbon-β (C- β) sehingga bermuatan positif. Adanya katalis amina primer, yang bereaksi dengan keton membentuk ion iminium, lebih meningkatkan sifat elektrofil C-β melalui adanya resonansi iminium-enamin. Pada komputasi pendahuluan, pembentukan ion iminium terbukti dapat menurunkan energi LUMO sistem π dan mengaktifkan C-β. Di lain pihak, interaksi dari dua pasang elektron bebas di dua atom oksigen O-O pada hidrogen peroksida meningkatkan energi HOMO dari anion (-OOH), sehingga reaksi pembentukan ion iminium menjadi lebih baik dan lebih lunak. Tautomerisasi ke struktur enamina mengaktifkan reaksi selanjutnya dalam epoksidasi, yaitu pembentukan epoksi siklik, yaitu pembentukan ikatan baru antara C- dengan atom oksigen peroksida. Pada struktur enamina atom C- lebih bersifat nukleofil karena meningkatnya energi HOMO sistem.





Mekanisme reaksi epoksidasi calkon dengan H2O2 yang dikatalisis oleh amina primer alkaloid kina dievaluasi berdasarkan tiga model aktivasi, yaitu model aktivasi ionik, biradikal dan model aktivasi SOMO (Single Occupied Molecular Orbital). Hasil komputasi memperlihatkan bahwa mekanisme melalui aktivasi ionik lebih memungkin dibandingkan mekanisme melalui aktivasi SOMO dan biradikal. Dalam hal ini walaupun model aktivasi ionik tidak memiliki energi penghalang terendah, energi pengaktifannya pada tahap adisi maupun siklisasi (penutupan cincin epoksida) lebih rendah dibandingkan aktivasi SOMO dan biradikal. Selain itu, model aktivasi SOMO memerlukan ko-katalis lain sebagai aktivator radikal.





Stereokontrol reaksi epoksidasi calkon dengan H2O2 yang dikatalisis oleh amina primer alkaloid kina dikaji berdasarkan perbedaan arah serangan oksidator yang akan mempengaruhi enansioselektivitas. Hidrogen peroksida sebagai oksidator dapat menyerang pada arah si-face dan re-face terhadap C- dan C-β. Hasil komputasi memperlihatkan bahwa stereokimia pada posisi C- dan C-β tergantung kepada sterokimia di C-8 dari katalis amina primer alkaloid kina. Epoksida calkon dengan konfigurasi αR,βS dapat dihasilkan apabila reaksi menggunakan katalis 9-amina (9-deoksi) kuinin (QnNH2) dan 9-amina (9-deoksi) epikuinidin (e-QdNH2). Sedangkan epoksida calkon dengan konfigurasi αS,βR digunakan katalis 9-amina (9-deoksi) kuinidin (QdNH2) dan 9-amina (9-deoksi) epikuinin (e-QnNH2). Keadaan transisi (TSAB) pada saat atom oksigen pada hidrogen peroksida berikatan dengan ikatan rangkap pada calkon menentukan konfigurasi C-β, sedangkan keadaan transisi pembentukan siklis (TSBC) menentukan konfigurasi C-α. Perbedaan energi pada keadaan transisi dan zat antara awal masing-masing katalis sekitar 3 sampai 10 kkal/mol. Secara keseluruhan enansioselektivitas dipengaruhi oleh pembentukan ikatan hidrogen antara atom hidrogen dari H2O2 yang sudah terikat pada atom N gugus kuinuklidin katalis dan atom oksigen dari H2O2 yang sudah terikat dengan Cα substrat, serta ditentukan oleh kontrol sterik yang dilihat dari atom C8-C9 katalis dan Cα-Cβ calkon.





Keadaan transisi awal TSAB juga menentukan senyawa produk pada reaksi ini, yaitu apakah menghasil produk epoksida atau produk peroksida. Keadaan transisi ini menghasilkan senyawa-antara enamina (B) atau senyawa-antara β-perokso iminium (B1). Senyawa-antara enamina (B) menghasilkan produk epoksida calkon, sedangkan senyawa-antara peroksoiminium (B1) menghasilkan β-peroksi atau peroksihemiketal calkon. Perubahan energi (ΔH) senyawa-antara enamina (B) lebih besar dibandingkan senyawa-antara β-peroksoiminium (B1). Namun demikian, epoksida calkon lebih stabil dibandingkan β-peroksi atau peroksihemiketal calkon. Hasil-hasil ini dapat menjelaskan hasil penelitian laboratorium sebelumnya, dimana produk epoksida terbentuk pada waktu reaksi yang lebih lama dan pada suhu reaksi yang relatif lebih tinggi. Hal ini juga sejalan dengan pengamatan peneliti lain, yaitu bahwa pembentukan epoksida didahului oleh gugus peroksohemiketal.





Perkiraan atas pengaruh gugus pada katalis dan substrat (calkon) juga telah dilakukan pada penelitian ini. Pada katalis yang tidak memiliki gugus metoksi pada gugus quininolin, seperti pada katalis sinkonin CnNH2 dan sinkonidin CdNH2, menyebabkan peningkatkan energi penghalang reaksi. Tapi enansioselektivitasnya sesuai dengan katalis yang mempunyai stereomer yang sama. Penghilangan gugus vinil pada cincin kuinoklidin juga tidak menurunkan energi penghalang reaksi. Hasil yang sama diperoleh pada penambahan gugus Nmetil membentuk amina sekunder. Variasi gugus pendorong dan penarik elektron pada substrat secara keseluruhan menunjukkan bahwa gugus pendorong elektron menurunkan perubahan energi penghalang pada setiap tahapan reaksi. Penurunan tersebut dapat dijelaskan karena pengaruh mesomeri maupun karena pengaruh induksi. Namun gugus pendorong elektron, terutama pada cincin A, menaikkan energi pengaktifan pada tahapan adisi anion peroksida tapi menurunkan energi pengaktifan tahap penutupan cincin sehingga dapat mempercepat pembentukkan siklis epoksi.





Sebagai kesimpulan, penelitian ini telah berhasil, mengungkapkan mekanisme reaksi epoksidasi calkon dan turunannya dengan H2O2 yang dikatalisis oleh amina primer alkaloid kina. Dari model aktivasinya, pengaktifan secara ionik, lebih dimungkinkan dan lebih sederhana dibandingkan dengan model aktivasi radikal yang memerlukan ko-katalis. Energi sistem yang lebih tinggi dapat dikompensasi dengan adanya energi solvasi yang sesuai selama reaksi berlangsung. Enantioselektivitas reaksi ternyata berkaitan dengan stereokimia katalis amina primer alkaloid kina pada C-8, sementara kemoselektivitas terjadi berkaitan dengan energi transisi yang berbeda pada arah pembentukan epoksida dan peroksida. Pada penelitian ini juga telah dikaji pengaruh perubahan struktur katalis amina primer dan berbagai substituent pada substrat calkon terhadap perubahan energi penghalang di setiap tahapan reaksi. Adanya gugus pendorong elektron meningkatkan nukleofilisitas C-α tersebut, sehingga reaksi penutupan cincin ini berjalan lebih cepat.

Deskripsi Alternatif :

Compounds containing an epoxide group with certain sterechemistry are found in many bioactive natural compounds and as intermediates in many drug syntheses. Formation of these compounds can be achieved through an asymmetric catalysis of epoxidation reaction between an alkene and a peroxide. One group of the catalysts that received many attentions is primary amine derivatives of chinchona alkaloids. Evidence from laboratory experiments showed that these catalysts can make epoxides with high enantioselectivity exccess (ee). However, more studies have revealed that these reactions branch also into a peroxide, in addition to an expected epoxide formation. The branch is depended on reaction conditions, particularly on temperature and reaction time. Based on these experimental results, several mechanisms of epoxidation reactions using primary amine derivatives of chincona alkaloids have been proposed. However, to our knowledge, no reports have been found on the computational studies of these mechanisms.





Based on these facts, this research is related to the computational studies on the mechanism of epoxidation reaction of ,β-unsaturated ketone derivative, namely chalcone, with an hydrogen peroxide (H2O2). The studies include four mechanism aspects, activation models of reaction, enantioselectivity, chemoselectivity, and effects of catalyst structures and substituents of the chalcone on the energy changes in the reaction coordinate.





Computational analyses were performed by using density functional theory (DFT) at B3LYP level. Structures were calculated using 6-31G(d) basis set with Gaussian 09 program. These analyses were done based on a previously proposed basic mechanism of epoxidation reaction. The reaction was thought to procceed through an addition and an elimination reaction. Basic deprotonation of an hydrogen peroxide yields a hydrogen peroxide anion. Addition of this anion to an ,β-unsaturated ketone gives an β-peroxy enolat. Structure resonances of the enolat creates small negative charges on the C-, as well as on the oxygen atom. The presence of negative charges on the C- allows it to attack an oxygen atom of the weak -O-O- bond to give an epoxide ring and eliminating a hydroxide ion.





The presence of a ketone conjugated with an alkene in a chalcone activates a βcarbon (C-β) with a positive charge. Reaction of the ketone with a primary amine catalyst gives an iminium ion that increase the positive charge of C-β even more due to an iminium-enamine tautomerization. In a preliminary calculation, the iminium ion formation indeed give a lowering effect on the LUMO of the system and activates the C-β. On the other hand, charge interaction in the free electron of oxygen atoms in the hyrogen peroxide increases the HOMO energy of the hydrogen peroxide anion. Thus the iminium formation becomes more preferred and soft. Tautomerization of the iminium to an enamine acrivates a further reaction step, namely a formation of a cyclic epoxide, in which a new bond is formed between C- with an oxygen atom of the peroxide. In the enamine structure the C- is more nucleophylic due to increasing of the HOMO energy.





The reaction mechanisms of epoxide formation of a chalcone with an H2O2 catalyzed by a primary amine derivative of a chinchona alkaloid were evaluated based on three activation models, namely ionic model, biradikal and SOMO (Singly Occupied Molecular Orbital) models. The mechanism through an ionic activation was more posible than a mechanism via a SOMO and a biradikal mechanism. In these cases even though the ionic activation does not have a low energy barrier (ΔH), the activation energy (EA) of the addition and cyclization (ring closure) steps were lower. Moreover, the SOMO activation model required another catalyst as a radical activator.





Stereocontrol of this epoxidation reaction was studied by the different of attact directions that will affect enantioselectivity. In this case hydrogen peroxide as the oxidant attack in si direction (si-face) and the direction of re (re-face). Chalcone epoxide with αR, βS configuration, will be generated the reaction was using an catalyst 9-amine(9-deoxy)quinine (QnNH2) and 9-amine(9-deoxy)epiquinidine (e-QdNH2). In the other hand chalcone epoxide with αS, βR configuration used catalysts 9-amine(9-deoxy)quinidine (QdNH2) and 9-amine(9-deoxy)epiquinine (e-QnNH2). Transition state when hydrogen peroxide binds to the double bond of chalcone (TSAB) determine the C-β configuration, whereas the cyclic formation transition state (TSBC) determine the configuration of C-α. The energy difference in the transition states and intermediates of each catalyst were about 3 to 10 kcal/mol. Overall the enantioselectivity is influenced by hydrogen bonding formation between H atom was binding with N atom of quinuclidine ring and O atom was binding C-α of chalcone, and were determined by steric control based on C8-C9 atoms of catalys and Cα-Cβ atoms of chalcone.





This early transition state (TSAB) also determined the product in this reaction. This transition state produced enamine intermediate (B) or β-peroxoiminium intermediates (B1). The enamine intermediates (B) produced chalcone epoxide, while intermediates β-peroxo iminium intermediates (B1) produces β-peroxi or peroxihemikethal chalcone. Energy different (ΔH) enamine intermediates (B) was greater than β-peroxoiminium intermediates (B1). However, chalcone epoxide more stable than β-peroxo or peroksohemiketal chalcone. This is consistent with the results of previous studies, in which epoxide products were formed for a longer reaction or at a higher temperature. The results also consistent with the observation that the formation of an epoxide group preceded by a peroxohemikethal group.





The prediction about functional group on the catalyst and substrate were also performed in this study. On the catalysts without methoxy group on quinoline, like chinconine CnNH2 and chinconidine, CdNH2 would raise the energy barrier of the reaction. But the enantiosectivity was accordance with catalysts wich have the same stereomer. Reduction of vinil group also did not lower the energy barrier of the reaction, as well as the addition of a methyl group to form a secondary amine. Variations of electrone withdrawing groups (EWG) and electrone donor groups (EDG) on the subsrate that EDG would lower the energy barrier at each channel. However, the presence of an EDG group, especially on A ring, raised the activation energy on anion peroxide anion addition step but decrease the activation energy on the step ring closure, so it would accelerated the formation of cyclic epoxy.





In conclusion, this study has succeeded to reveal more details on the reaction mechanism of chalcone epoxidation with H2O2 catalyzed by a primary amine derivative of chincona alkaloids. In term of its activation model, ionic activation through an iminium ion formation was thought to be more reliable than radical activation models which required a co-catalyst. High energy system can be compesated by solvation energy created during the reaction take place. The enantioselectivity has been found to be related the presence of stereochemistry at C-8 of the catalyst, while chemoselectivity was created by the presence of energy differences in the transition states that leads to the epoxide or the peroxide product. This research has also able to show that the effects of structural changes of the catalyst and substituent properties in the chalcone structure on the energy changes during all reaction steps.

Beri Komentar ?#(0) | Bookmark

PropertiNilai Properti
ID PublisherJBPTITBPP
OrganisasiD
Nama KontakUPT Perpustakaan ITB
AlamatJl. Ganesha 10
KotaBandung
DaerahJawa Barat
NegaraIndonesia
Telepon62-22-2509118, 2500089
Fax62-22-2500089
E-mail Administratordigilib@lib.itb.ac.id
E-mail CKOinfo@lib.itb.ac.id

Print ...

Kontributor...

  • Pembimbing 1: Prof. Dr. Yana Maolana Syah








    Pembimbing 2: Muhamad A. Martoprawiro, Ph.D








    Pembimbing 3: Dr.rer.nat. Didin Mujahidin
    , Editor: Alice Diniarti

File PDF...